2-7-1) فنوباربیتال ………………………………………………………………………………………………………………… 19
2-7-2) اتوسوکسیماید ………………………………………………………………………………………………………….. 20
2-7-3) اسکاپولامین ……………………………………………………………………………………………………………… 21
2-8) افسردگی ……………………………………………………………………………………………………………………….. 23
2-9) علل بروز ……………………………………………………………………………………………………………………….. 23
2-10) افسردگی و صرع ………………………………………………………………………………………………………… 24
2-11) ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع ………………………………………………………. 25
2-12) کیندلینگ در مطالعه ارتباط صرع و افسردگی …………………………………………………………. 27
2-13) نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی ……………………………………………………………………….. 31
2-14) نقص انتقال سروتونرژیک و صرع ……………………………………………………………………………….. 32
2-15) فلوکسیتین …………………………………………………………………………………………………………………. 33
2-16) تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکسیتین ………………………………………………………….. 34
2-17) هدف …………………………………………………………………………………………………………………………. 35
فصل سوم: مواد و روشها
3-1) مواد مورد استفاده …………………………………………………………………………………………………………. 38
3-2) وسایل و دستگاهها…………………………………………………………………………………………………………. 39
3-3) روش انجام کار ……………………………………………………………………………………………………………… 39
3-4) آزمون شنای اجباری …………………………………………………………………………………………………….. 41
3-5) تست ترجیح مزه …………………………………………………………………………………………………………… 42
3-6) آزمون آماری …………………………………………………………………………………………………………………. 43
فصل چهارم: نتایج
4-1) تأثیر مجاورت با کورپیریفاس در دوره نوزادی بر تشنچ حاد در ابتدای دوره نوجوانی و بلوغ …………………………………………………………………………………………………………………………………………. 45
4-2) تأثیر دریافت کورپیریفاس در ابتدای دوره پس از تولد بر فرایند کیندلینگ در دوره بلوغ …………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 51
4-3) تأثیر دریافت کورپیریفاس بر آزمون شنای اجباری بعد از کیندلینگ ………………………… 53
4-4) تأثیر دریافت کورپیریفاس بر آزمون ترجیح مزه بعد از کیندلینگ ……………………………… 54
فصل پنجم: بحث و نتیجهگیری
5-1) بحث ……………………………………………………………………………………………………………………………… 56
5-1-1) تأثیر کورپیریفاس بر تشنج حاد ………………………………………………………………………………. 56
5-1-2) تأثیر کورپیریفاس بر کیندلینگ ………………………………………………………………………………. 58
5-1-3) تأثیر کورپیریفاس بر افسردگی ………………………………………………………………………………… 59
5-2) نتیجهگیری …………………………………………………………………………………………………………………… 62
5-3) پیشنهادات برای مطالعات آینده …………………………………………………………………………………… 63
فهرست منابع و ماخذ ……………………………………………………………………………………………………………… 64

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

فهرست نمودارها

عنوان……………………………………………………………………………………………………………………………..صفحه

نمودار4-1) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای نر 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………..46
نمودار4-2) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای ماده 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………..46
نمودار4-3) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای نر 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………..47
نمودار4-4) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای ماده 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………. 48
نمودار 4-5) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای نر 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف ….. 49
نمودار4-6) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای ماده 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …… 49
نمودار 4-7) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای نر 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …… 50
نمودار4-8) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای ماده 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …… 51
نمودار 4-9) مقایسه میانگین شدت فعالیت صرعی در طی دوره کیندلینگ با پنتیلنتترازول بین موشهای نر از گروه دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد …………………………………………52
نمودار 4-10) مقایسه میانگین شدت فعالیت صرعی در طی دوره کیندلینگ با پنتیلنتترازول بین موشهای ماده از گروه دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد ……………………………………..52
نمودار 4-11) مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد …………………………………………………………………………53

نمودار 4-12) مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم (پس از دریافت فلوکسیتین) بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد ………………….53
نمودار 4-13) مقایسه بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد براساس ترجیح محلول ساخارین به آب در آزمون ترجیح مزه …………………………………………………………………………54

فصل اول

1- مقدمه

1-1) بیان مسأله
تشنجهای صرعی1 حاصل فعالیت همزمان و شدید نورونها در مغز هستند و ممکن است به صورت موضعی در بخشی از نیمکره مغزی (تشنجهای جزئی2 یا کانونی3) یا به صورت همزمان در هر دو نیمکره مغزی (تشنجهای فراگیر4) رخ دهند. تشنج جزئی ممکن است موضعی باقی مانده و سبب علایم خفیف شناختی، روانی، حسی و حرکتی شود و یا ممکن است انتشار پیدا کند که با تأثیر بر عملکردهای طبیعی مغز باعث تغییر در سطح هوشیاری، رفتارهای پیچیده خودکار، یا تشنجهای تونیک- کلونیک5 میشود (Amiri et al., 2012; Krishnan et al., 2011). تشنجهای فراگیر منجر به آسیبهای غیرقابل برگشت در مغز و همچنین سایر اندامها میشوند. دو مکانیسم عمده که در این آسیبها شرکت میکنند هیپوکسی و اسیدوز هستند (Rajabzadeh et al., 2012). شواهدی از تحقیقات مرتبط با صرع نشان میدهد که تشنجها از طریق مسیرهای نوروآناتومیکال یا شبکههای خاصی رخ میدهند (Loscher and Ebert, 1996). انواع ساختارهای مغزی که شامل این شبکهها هستند ممکن است عملکردهای مختلفی طی شروع و گسترش فعالیت تشنجی نشان دهند (Mclntyre and Gilby, 2008). یکی از مدلهای رایج القاء تشنج، کیندلینگ6 است. کیندلینگ میتواند توسط تحریکات الکتریکی مناطق مختلف مغز (کیندلینگ الکتریکی7) یا با استفاده از ترکیبات شیمیایی (کیندلینگ شیمیایی8) ایجاد شود (Dhir, 2012). کیندلینگ منجر به توسعه تشنج، اختلالات رفتاری، آسیب نورونی و سرانجام مرگ نورونی میشود. کیندلینگ با پنتیلنتترازول9 (PTZ) یکی از رایجترین شیوهها برای ایجاد ایجاد فعالیت تشنجی است (Pavlova et al., 2004). کیندلینگ شیمیایی با پنتیلن تترازول شامل تجویز مکرر غلظتهای زیر آستانهای این ترکیب است. پنتیلنتترازول آنتاگونیست رقابتی گیرنده گابا است که از طریق مهار گیرنده گابا A عمل کرده و باعث کاهش عملکرد گاباارژیک میشود (Corda et al., 1992). تشنجهای صرعی تأثیر قابل توجهی بر ساختار مغز دارند. اولین تغییرات ساختاری مرتبط با تشنجهای مکرر، مرگ انتخابی سلولها در ساختارهای epileptogenic و عمدتاً در هیپوکامپ است (Naseer et al., 2009). تشنجهای تکرار شونده را بعنوان علت مرگ نورونی در بیماران با صرع مقاوم به دارو دانستهاند. بنابراین مهار تشنج اهمیت کلینیکی زیادی دارد.

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب(به صورت کاملا تصادفی و به صورت نمونه) با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود-این مطالب صرفا برای دمو می باشد

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

1-2 (ترکیبات ارگانوفسفره10
ترکیبات ارگانوفسفره بعنوان حشرهکش در کشاورزی، دامپروری و حتی مصارف خانگی مورد استفاده بودهاند که پرمصرفترین آنها بدلیل اثرات سمی کمتر در بالغین و پایداری بیشتر کورپیریفاس11 ( (CPFاست (Crumpton et al., 2000). مجاورت مکرر با ترکیبات ارگانوفسفره در طی دوره تکوین، حتی در غلظتهای خیلیکم، اثرات دراز مدتی را بر ساختار و عملکرد مغز بدنبال دارد. کورپیریفاس از طریق مهار فعالیت آنزیم استیلکولیناستراز12 (AChE)، نقص در عملکرد سیناپسهای کولینرژیک، تغییر در فاکتورهای مسئول رونویسی و تمایز سلولی در تکوین مغز مداخله میکند (Crumpton et al., 2000). این اثرات افزایش قابل توجه بیماریهای عصبی ناشی از مجاورت با این آلاینده محیطی را در انسان را بدنبال دارد (Ricceri et al., 2006). حتی غلظتهای خیلی پایین کورپیریفاس در طول نورولاسیون، روی تکوین مغز تاثیر میگذارد که منجر به اختلالات درازمدت رفتاری میشود (Icenogle et al., 2004). این ترکیب همچنین از طریق مکانیسمهای غیرکولینرژیک از جمله تأثیر بر سیستمهای آدرنرژیک، سروتونرژیک و دوپامینرژیک باعث نقائص عملکردی درازمدت میشود (Ricceri et al., 2006). کورپیریفاس با تاثیر روی سیستم سروتونرژیک باعث نقصهای رفتاری از جمله افسردگی میشود (Raines et al., 2001). سنجشهای ادراری نشان دادند متابولیتهای اولیه این آلایندهها در ادرار کودکانی که در معرض حشرهکشهای مختلف قرار میگیرند دو برابر بزرگسالان است Ricceri et al., 2006)). کورپیریفاس سنتز DNA را مهار کرده و باعث اختلال در تکثیر و تمایز نورونها میشود. همچنین در سیناپتوژنز و فعالیت سیناپسی اختلال ایجاد میکند (Qiao et al., 2003).
Aldridge و همکاران (2005) نشان دادند مجاورت با غلظت پایین کورپیریفاس در دوره نوزادی با تغییرات سیستم سروتونرژیک، از جمله تغییر رسپتورهای 5-HT2 همراه است که باعث کاهش ترجیح مزه شیرین میشود که شاخصی از anhedonia و افسردگی است.

1-3) افسردگی
افسردگی یک عارضه شایع در بیماران مبتلا به صرع است. انواع مختلفی از عوامل بیولوژیکی ممکن است زمینه صرع همراه با افسردگی باشد. در بیمارانی که به تازگی صرع آنها تشخیص داده شده است افسردگی هفت برابر بیشتر از افراد غیر صرعی است.
صرع لوب تمپورال و افسردگی در چندین مکانیسم، شامل اختلال در مسیرهای سروتونرژیک، نورآدرنرژیک، گاباارژیک، گلوتامینرژیک و دخالت مدار هیپوکامپ و لیمبیک وجوه اشتراک دارند (Mazarati et al., 2007).
در بیماران مبتلا به اختلال عاطفی، اثر بخشی مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین13 (SSRIs) با فعالسازی متابولیک منطقهای در ناحیه لیمبیک همراه است.
افزایش خطر افسردگی به شدت با اختلالات متابولیک و ساختاری ناشی از صرع مرتبط است و در افسردگی شدید کاهش قابل توجهی در حجم هیپوکامپ مشاهده شدهاست. تشنجات صرعی نه تنها خطر ابتلا به افسردگی را افزایش میدهد، بلکه شواهد موجود از این فرضیه پشتیبانی میکند که صرع برخی تغییرات نورولوژیک مغز، از جمله تغییر در سیستمهای نوروترنسمیتری مونوآمینی را که زمینه ساز افسردگی است باعث میشود (Koh et al., 2007).
تشنج باعث کاهش در بیان ژن گیرنده سروتونین، افزایش حساسیت به افسردگی و کاهش تحرک در آزمون شنای اجباری موش صحرایی میشود. این افزایش حساسیت به افسردگی بر اثر تشنج ممکن است از طریق تنطیم رونویسی انجام گیرد (Koh et al., 2007).
با وجود ارتباطات آشکار، مکانیسمهای افسردگی در بیماران مبتلا به صرع به طور ضعیف درک شدهاند.
درجه اهمیت واکنش روانی به حمله صرعی و نیز جزئیات اساس نوروبیولوژیک در افسردگی ناشی از آن بخوبی روشن نشده است (Mazarati et al., 2007).
شواهدی وجود دارد که کیندلینگ موشهای صحرایی با تغییر در آزمون شنای اجباری و تست ترجیح مزه همراه است که میتواند به عنوان رفتاری مرتبط با افسردگی تفسیر شود (Mazarati et al., 2007). با توجه به تأثیر زمینه ساز مجاورت با ترکیبات ارگانوفسفره بر افسردگی و نقش سیستمهای نوروترنسمیتری مختلفی که بوسیله آنها در فرآیند صرع متأثر میشوند، مطالعه تأثیر این ترکیبات در زمینهسازی صرع و عوارض آن حائز اهمیت است.
در این تحقیق تاثیر مجاورت با غلظت پایین کورپیریفاس در دوره نوزادی بر آستانه تشنج در دوره نوجوانی و بلوغ بررسی میشود. همچنین تاثیر تیمار کورپیریفاس بر کیندلینگ شیمیایی و افسردگی ناشی آن در دوره بلوغ مورد مطالعه قرار میگیرد.

فصل دوم

2- مروری بر اطلاعات موجود

2-1) ترکیبات ارگانوفسفره
ترکیبات ارگانوفسفره از دهه 60 میلادی بعنوان حشرهکش در کشاورزی، دامپروری و حتی مصارف خانگی مورد استفاده قرار میگرفتند. علیرغم محدودیتهای اعمال شده در سالهای اخیر در راستای کاهش تولید و مصرف این ترکیبات که هنوز بیش از نیمی از حشرهکشهای مصرفی جهان حاوی ترکیبات ارگانوفسفره هستند که آنها را در رده مهمترین آلایندههای محیط زیست قرار داده است ( Fenkse et al., 1990; Eskenasi et al., 1999). اثرات ناشی از مسمومیت با ترکیبات ارگانوفسفره بسیار متنوع بوده و سیستمهای مختلف محیطی و مرکزی را درگیر میکند (Ricceri et al., 2003; Jamson et al., 2007). پیشنهاد شده است که سموم زیست محیطی باعث تغییرات طولانی مدت در سیستم سروتونرژیک میشود که از این طریق به اختلالات عاطفی و در نتیجه آن افزایش میزان بروز چاقی، دیابت و افسردگی کمک میکند (Slikker and Schwetz, 2003; Toschke et al., 2002).
کورپیریفاس یکی از گسترده ترین آفتکشهای مورد استفاده، به دلیل اثر سمی آن روی سیستم عصبی در طی مراحل تکوین، دستخوش افزایش محدودیت استفاده در ایالات متحده شدهاست. بسیاری از مطالعات حیوانی بر روی نقصهای کولینرژیک بلند مدت و رفتارهای مرتبط با آن، با توجه به تأیید نقش مهار کولین استراز و تحریک بیش از حد سیستم کولینرژیک در سمیت سیستمیک ارگانوفسفورهها تمرکز کردهاند (Barone et al., 2000; Slotkin, 2004). با اینحال در مغز در حال تکوین، کورپیریفاس بر روی بسیاری از فرآیندهای اساسی تکوین سلولهای عصبی که منعکس کننده مهار کولین استراز یا مکانیسمهای کولینرژیک نیستند، شامل اختلالات گسترده در تکثیر و تمایز سلولهای عصبی، آکسوژنز14، سیناپتوژنز15 و عملکردهای سیناپسی تأثیر میگذارد. مهمتر از همه اینکه بسیاری از این اثرات هنگام قرار گرفتن در معرض کورپیریفاس زیر حد آستانه برای سمیت سیستمیک و حتی زیر آستانه برای مهار کولین استراز دیده میشوند (Casida and Quistad, 2004; Gupta, 2004; Slotkin, 2004 ). این ترکیب یک مشارکت کننده اصلی در نقصهای رفتاری عصبی پایدار است (Icenogle et al., 2004; Levin et al., 2001, 2002) و این نقصها شامل یک تنوع گسترده از نوروترنسمیترها بویژه سروتونین است (Aldridge et al., 2004; Slotkin, 2004; Slotkin et al; 2002). نقص در سیستم سروتونرژیک یک مشخصه از انسان افسرده است و مؤثرترین درمان، استفاده از داروهای طراحی شده برای بازگرداندن عملکرد سیناپسی سروتونین است (Maes and Meltzer, 1995).

2-2) سیستم سروتونرژیک
سروتونین، نوروترنسمیتر مونوآمینی است که نقش مهمی در شکلگیری و سازماندهی سیستم عصبی در طی تکوین داشته و بطور خاص این نقش را تا مراحل نهایی تکوین مغز حفظ میکند (Jacobs et al., 2000). بیان سروتونین در سیستم عصبی مرکزی در حال تکوین خیلی زود شروع میشود که مؤید نقش نوروتروفیک این نوروترنسمیتر در تکوین نورونی است و این عملکرد نوروتروفیک تا بزرگسالی ادامه مییابد (Whitaker-Azmitia, 1991; Weiss et al., 1998).
قرارگرفتن در معرض کورپیریفاس در اوایل دوره نوزادی باعث تغییرات مداوم در سیستم سروتونرژیک و تغییرات طولانی مدت در پروتئینهای سیناپسی سروتونین، متناسب با یک کاهش در عملکرد سروتونین و همچنین افزایش بیان رسپتورهای 5H11A میشود (Aldridge et al., 2004). هر دو یافتههای رفتاری و نوروشیمیایی نشان میدهد هنگامی که قرار گرفتن در معرض کورپیریفاس در طی مراحل تکوین، قبل از تمایز جنسی مغز رخ میدهد، هیچ تفاوت جنسیتی در اثر نهایی وجود ندارد (Aldridge et al., 2004; Icenogle et al., 2004; Qiao et al., 2004)، درحالیکه درمان مشابه در دورهی اوج تمایز جنسی در دورهی اواخر بارداری و اوایل دورهی نوزادی (McCarthy, 1994)، اثرات متفاوتی را در نرها نسبت به مادهها ایجاد میکند (Aldridge et al., 2004; Meyer et al., 2004a; Qiao et al., 2003). پس در اینجا دوره بحرانی یافت شده مربوط به شروع تمایز جنسی مغز است (Mong and McCarthy, 1999) که به طور خاص شامل مسیر cyclic Amp است (Auger, 2003). کورپیریفاس فاقد فعالیت استروژنی کافی است که بطور مستقیم برای این اثرات به حساب بیاید (Anderson et al., 2002). اگرچه این ترکیب با کاتابولیسم تستوسترون تداخل دارد (Usmani et al., 2003) و میتواند بطور ثانویه تغییرات اندوکرین ایجاد کند (Guven et al., 1999)، اما دوز مورد نیاز برای چنین اقداماتی برخلاف اثرات آن روی تکامل سیستم عصبی، بالاتر از آستانه سمیت سیستمیک است. در واقع با توجه به توانایی کورپیریفاس برای اختلال در تکثیر سلولهای عصبی، تمایز، آکسونوژنز و سیناپتوژنز (Casida and Quistad, 2004; Gupta, 2004; Slotkin, 2004 )، این بیشتر احتمال دارد که عوارض جانبی آن روی تکامل سلولهای مغزی، خود به تغییرات در تمایز جنسی و نتایج مربوط به جنس حاصل از آن کمک میکند. کورپیریفاس باعث تغییرات قابل توجه در هر دو جنس میشود اما برخی از اثرات نوروشیمیایی (Aldridge et al., 2004) و رفتاری (Dam et al., 2000; Levin et al., 2001) در نرها بیشتر از مادهها هستند. بسیاری از اثرات مربوط به سیستم سروتونرژیک ناشی از کورپیریفاس منعکس کننده اختلال تکامل عصبی در طی تمایز جنسیتی مغز است که به بروز اثرات نامتجانس در نرها و مادهها کمک میکند (Aldridge et al., 2005).
تزریق کورپیریفاس (1 میلیگرم بر کیلوگرم) در دوران 4-1 پس از تولد منجر به اختلال در رشد و تمایز نورونی، تغییر در بیان ژنهای وابسته به سروتونین و افزایش بیان رسپتورهای سروتونینی میشود. این تغییرات تخریب پایانه های نورونهای سروتونرژیک در حال رشد را به دنبال دارد که تغییرات آنی و طولانی مدت از قبیل نقص در رفتارهای وابسته به سروتونین مثل عواطف و احساسات را باعث میشود(Heninger, 1997; Roeggea et al., 2008) .
تزریق کورپیریفاس با غلظت 1 میلیگرم بر کیلوگرم در روزهای 4-1 پس از تولد (در این دوران سیستم سروتونینی بیشترین حساسیت را نسبت به ارگانوفسفره ها دارد) به نوزدان موشهای صحرایی منجر به افزایش بیان سریع و آنی رسپتورهای سروتونینی 5H11A و 5HT2 میشود. این تیمار همچنین باعث کاهش ترانسپورترهای سروتونینی در ساقه مغز16 و افزایش این ترانسپورترها در مغز قدامی17 میشود که تخریب پایانههای سیناپسی و نقص در انتقال سیناپسی سروتونین و اختلالات رفتاری را باعث میشود (Aldridge et al., 2004, 2005; Slotkin et al., 2006). این اثرات به سه دلیل مهم هستند: اول اینکه این اثرات در مواجهه با کورپیریفاس زیر حد آستانه، بدون هیچ نشانهای از سمیت سیستمیک بوجود میآیند، در واقع زیر سطح لازم برای ایجاد مهار قابل توجه کولین استراز در مغز جنین (Qiao et al., 2002). دوم، سروتونین به عنوان یک نوروتروفین مؤثر بر تمایز سلول عمل میکند (Azmitia, 2001; Turlejski, 1998; Weiss et al., 1998; Whitaker-Azmitia, 1991). بر این اساس اختلال سروتونرژیک ممکن است یکی از مشارکت کنندگان در مکانیسمهای غیرکولینرژیک ناهنجاریهای رفتاری ناشی از کورپیریفاس باشد. سوم اینکه سموم زیست محیطی موجب تغییرات طولانی مدت در برنامه نویسی عملکرد سروتونین میشود که ممکن است به ایجاد اختلالات عاطفی و به دنبال آن افزایش بروز افسردگی کمک کند (Slikker and shwetz, 2003; Toschke et al., 2002). این تغیرات طولانی مدت عملکرد سیناپسی سروتونین انتخاب جنسیتی و منطقهای مجزا را نشان میدهد که با توجه به مدت خاص قرارگرفتن در معرض کورپیریفاس تغییر میکند. بسیار بعید است که این ترکیب به صورت عمومی در افزایش یا کاهش مربوط به بیان گیرنده، ناقل و پروتئینهای انتقال سیگنال عمل کند، زیرا در این صورت اثرات مشابه در هر ناحیه و در هر دو جنس دیده خواهد شد. در عوض نتایج یافتههای پیشین پیشنهاد میکند که کورپیریفاس برنامه برای تکامل عصب سروتونرژیک را با اثرات متعاقب آن روی جمعیت سیناپسی خاص تغییر میدهد. به طور کلی بیشترین تغییرات طولانی مدت به نظر میرسد که در اواخر حاملگی به اوایل دوره پس از زایمان متمرکز میشود که این مرحله تکاملی در موش معادل سه ماهه دوم از تکامل مغز جنین انسان است (Aldridge et al., 2004).
اثرات کورپیریفاس شامل یک سلسله مراتب منطقهای است، به صورت: استریاتوم18 › مغز میانی19= ساقهی مغز › قشر مخ (Slotkin and Seidler, 2005).
آزمایشات پیشنهاد میکند که اثرات قرارگرفتن نوزادان در معرض کورپیریفاس روی سیستم سروتونرژیک دائمی هستند (Slotkin and Seidler, 2005). این ترکیب، الگوی بلوغ سلول عصبی، شکلگیری و فعالیت سیناپسی را که منجر به الگوهای رفتاری غیرطبیعی میشود مختل میکند (Casida and Quistad, 2004; Gupta, 2004; Yanai et al., 2002). در یک آزمایش اثرات دو ماه اول بعد از قرارگرفتن در معرض کورپیریفاس، که شامل تکامل از دوره نوزادی به دوره بزرگسالی بود، توسط افزایش بیان عمومی پروتئینهای سیناپسی مرتبط با سروتونین، همراه با نقصهایی در رفتارهای مرتبط با سروتونین و افزایش در فعالیتهای پیش سیناپسی سروتونین مشخص شد که این اثرات در نرها به مراتب بیشتر از مادهها بود. با توجه به این یافتهها قرارگرفتن جنین یا نوزاد در معرض کورپیریفاس برنامه برای توسعهی عملکرد سیناپسی سروتونین را تغییر میدهد، در نتیجه بر سیستم سروتونرژیک در دوره بزرگسالی مؤثر است که این اختلال در عملکرد سروتونرژیک در اختلالات عاطفی و خلقی درگیر است. (Aldridge et al., 2004, 2005).

2-3) تشنجهای صرعی
امروزه تعریفی که توسط اتحادیه بین المللی مقابله با صرع20 (ILAE) و دفتر بین المللی صرع21 (IBE) برای تشنج ارائه و پذیرفته شده بدین صورت است که تشنجهای صرعی نتیجه شلیک بیش از حد و غیر طبیعی سیگنالهای الکتریکی در مغز هستند و اثرات شدیدی روی سلامت فرد و کیفیت زندگی دارند. حدود 50 میلیون نفر در جهان از این بیماری رنج میبرند و صرع دومین اختلال عصبی شایع بعد از سکته مغزی است (Fisher et al., 2005; Zainuddin et al., 2012; Wu et al., 2012). انواع مختلف تشنج ممکن است به دخالت نواحی متفاوت مغز مرتبط باشد (Chang and Lowenstein, 2003). تشنجهای صرعی با افزایش نفوذپذیری به مواد حمل شونده با خون و باز شدن اتصالات محکم بین سلولهای اندوتلیال عروق مغزی منجر به اختلال در سد خونی– مغزی میشوند، در نتیجه ماکرومولکولهایی مثل پروتئینها میتوانند از سد خونی – مغزی عبور کنند (Arican et al., 2006). تشنجهای صرعی انسانها را در تمام سنین تحت تأثیر قرار میدهند. آنها در غیاب اختلالات ساختاری مغز یا وجود یک ضایعه مغزی مثل تومور مغزی یا به دلیل ضربه به سر رخ میدهند (Baxendale et al., 2012). پیشبینی پیامد تشنجها در انسان به خاطر عوامل متعدد مشارکت کننده مشکل است. این عوامل عبارتند از: تفاوت در علل و سن، در زمان شروع تشنج، نوع، فرکانس و طول مدت تشنج و زمینه ژنتیکی (Avoli et al., 2005).

2-4) طبقهبندی تشنجهای صرعی
طبقهبندی تشنجهای صرعی در سال 1981 توسط اتحادیه بینالمللی مبارزه با صرع صورت گرفت (Okuma., 2004). این طبقهبندی بر اساس بیان بالینی تشنج و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنجها به دست آمده است. تقسیمبندی عمده در این طبقهبندی شامل تشنجهای جزئی و فراگیر است. در تشنجهای جزئی، تخلیههای الکتریکی غیر طبیعی در ناحیهای موضعی از مغز شروع میشوند. علائم، وابسته به آن بخشی از مغز است که تحت تأثیر قرار میگیرد. این تخلیهها ممکن است موضعی باقی بمانند، یا ممکن است به سایر نقاط مغز گسترش یابند و تشنجها فراگیر شوند (تشنجهای فراگیر ثانویه22). در تشنجهای فراگیر، تشنجها در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع میشوند. تشنجهای جزئی بیشتر در این چارچوب شرح داده میشوند که اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار نگیرد تشنج ساده23 و اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار گیرد تشنج پیچیده24 نامیده میشود. تشنجهای فراگیر بیشتر بر اساس اینکه به چه شیوهای بدن تحت تأثیر قرار میگیرد توصیف میشوند، با این حال در همه آنها از دست دادن هوشیاری وجود دارد. اینها شامل تشنجهای غایب25، میوکلونیک26 و تونیک– کلونیک میباشند (Morimoto et al., 2004).

2-5) مکانیسم تشنجهای صرعی
تشنجها با مکانیسمهای متعددی ایجاد میشوند و با وجود تحقیقات گسترده در زمینه صرع و تشنج در حدود 75 درصد موارد دلایل ایجاد تشنج هنوز روشن نیست. با این حال، اصلی که اغلب بحث میشود این است که تشنجها زمانی به وجود میآیند که تعادل بین تحریک و مهار مختل شود. بنابراین به طور معمول کنترلهایی وجود دارند که از تخلیه بیش از حد پتانسیل عمل توسط نورونها جلوگیری میکنند، اما همچنین مکانیسمهایی وجود دارند که شلیک نورونی را تسهیل میکنند به طوری که سیستم عصبی میتواند به طور مناسب کار کند. تعادل تحریک و مهار جهت فعالیت کنترل نورونها در سیستم عصبی ضروری است و اختلال در مکانیسمهای مهار یا تقویت مکانیسمهای تسهیل کننده تحریک میتوانند سبب تشنج شوند (Scharfman., 2007).
عدم تعادل بین تحریک و مهار در شرایط صرعی ممکن است از تغییر فعالیت ذاتی برخی نورونها و یا از تغییرات سیناپسی ناشی شود. تغییر در عملکرد نوروترنسمیترهای گلوتامات و گابا بیش از سایر نوروترنسمیترها در پاتوژنز صرع مشارکت دارند. گلوتامات نوروترنسمیتر تحریکی عمده در مغز پستانداران است که در ترمینالهای پیشسیناپسی از گلوتامین توسط گلوتامیناز فعال شده با فسفات27، همچنین از 2- اگزوگلوتارات28 توسط گلوتامات دهیدروژناز29 و 2- اگزوگلوتارات آمینوترانسفراز30 سنتز میشود (Meldrum et al., 1999). جذب گلوتامات خارج سلولی توسط دستهای از انتقال دهندههای گلوتامات وابسته به سدیم یافت شده روی نورونها و آستروسیتها صورت میگیرد. آستروسیتها مسئول جذب عمده گلوتامات از سیناپسها هستند. هنگامی که گلوتامات وارد آستروسیتها میشود به گلوتامین غیرقطبی تبدیل میگردد که آزادانه از آستروسیتها به نورونها منتقل شده و در نورونها تبدیل به گلوتامات میشود. عمل سیگنالینگ گلوتامات در غشای نورونی از طریق ماکرومولکولهای گیرندههای تخصص یافته میانجی میشود. اتصال گلوتامات به محلهای خاص روی مولکول گیرندهاش سبب تغییر کنفورماسیون میشود که آبشارهای انتقال سیگنال را در نورون شروع میکند. گیرندههای گلوتامات بر اساس آبشار سیگنالی که به راه میاندازند، دستهبندی میشوند. هر گیرندهای دارای زیرواحد متمایزی است که منجر به جمعیت ناهمگنی از پروتئینهای گیرنده با خصوصیات بیوفیزیکی و فارماکولوژیکی مشخصی میشود (Morimoto et al., 2004; Delorenzo et al., 2005).
گیرندههای یونوتروپیک31 گلوتامات کانالهای دریچه دار لیگاندی هستند و سه خانواده از آنها وجود دارد: 32AMPA، NMDA33 و Kainate. گیرندههای AMPA شامل زیر واحدهای GluR 1-7 میباشند و به کاتیونهای تک ظرفیتی سدیم و پتاسیم نفوذپذیرند. این گیرندهها پتانسیلهای پسسیناپسی تحریکی34 سریع را روی سیناپسهای گلوتامات میانجیگری میکنند (Morimoto et al., 2004). گیرندههای Kainate کانالهای نفوذپذیر به کاتیونهای تک ظرفیتی هستند. گیرندههای NMDA پتانسیلهای پسسیناپسی تحریکی آهسته و جریان زیاد یون کلسیم را میانجیگری میکنند و به سدیم و پتاسیم نیز نفوذپذیرند. این گیرنده از هفت زیر واحد تشکیل شده که عبارتند از: یک زیر واحد NR1، چهار زیر واحد NR2 (شامل NR2A-D) و دو زیر واحد NR3 (شامل NR3A,B). آزمایشات نشان داده که زیر واحد NR2B در هیپوکامپ اثر مهاری روی زیر واحد NR2A دارد و این اثر از طریق فسفاتاز 2 وابسته به کلسیم/ کالمودولین (کلسینورین35) اعمال میشود (Morimoto et al., 2004; Köhr., 2006; Mallon et al., 2004).
گابا، مهمترین نوروترنسمیتر مهاری در مغز پستانداران، نقش مهمی را در مدولاسیون تحریک پذیری نورونی بازی میکند. علاوه بر این گابا در تکوین اولیه مغز شرکت میکند و تعیین کننده مهم عملکرد عصبی– رفتاری است. گابا توسط آنزیم L– گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز36 از گلوتامات سنتز میشود (Badawy et al., 2009). اثرات فیزیولوژیک گابا توسط سه دسته از گیرندهها میانجیگری میشود. گیرندههای یونوتروپیک گابا A و گابا C و گیرندههای متابوتروپیک گابا B. گیرندههای گابا A و C کانالهای یونی دریچه دار لیگاندی هستند که نورونها را توسط افزایش رو به داخل کنداکتانس کلر هایپرپلاریزه میکنند و اثر مهاری سریعی دارند. گیرنده گابا A به صورت پسسیناپسی روی دندریتها، غشای سوماتیک و بخش اولیه آکسون قرار دارد. گیرندههای گابا B گیرندههای لینک شده به G- پروتئینها هستند که نورونها را توسط افزایش دادن کنداکتانس پتاسیم و مهار ورود کلسیم هایپرپلاریزه میکنند و اثر مهاری آهستهای دارند. این گیرندهها روی هر دو پایانههای آکسون مهاری و تحریکی قرار دارند (Delorenzo et al., 2005).

2-6) کیندلینگ
کیندلینگ به عنوان مدلی از تشنجهای موضعی پیچیده شناخته شده است و چون این تشنجها شایعترین انواع تشنج در انسان میباشند از مدل کیندلینگ در تحقیقات بسیاری استفاده میشود. در این مدل، تحریکات زیر آستانهای پشت سر هم مغز توسط جریان الکتریکی و یا مواد شیمیایی سبب بروز تشنجات میشود که به تدریج بر شدت آنها افزوده میشود (Luthman and Humpel., 1997). اثر کیندلینگ تغییر عملکردهای مغزی میباشد که منجر به افزایش تحریک پذیری در پاسخ به محرکهای شیمیایی و الکتریکی میشود (Genkova-Papazova and Lazarova-Bakarova., 1996). کیندلینگ شیمیایی یکی از راههای بررسی بیماری صرع است که برای ایجاد صرع در حیوان با تحریک مکرر و تدریجی مغز به طریق شیمیایی صورت میپذیرد. اختلال عملکرد عصبی– حرکتی در صرع به صورت تشنج بروز میکند. تشنج ممکن است به صورت حرکات پرشی یا اسپاتیک و یا جنبههای دیگر فعالیت عصبی از جمله حسی، شناختی و عاطفی بروز کند (Represa and Ben-Ari., 1992). مدل کیندلینگ برای تحقیقات صرعی دارای مزایایی میباشد: فعالسازی دقیق موضعی محلهای مورد نظر مغز امکان پذیر است، پیشرفت صرع مزمن با اطمینان مشاهده شده و الگوی گسترش تشنج به آسانی دیده میشود. با این حال، معایبی هم وجود دارد. آزمایشهای کیندلینگ میتواند نسبتاً فشرده باشند، همچنین تشنجهای خود به خودی توسعه نمییابند مگر اینکه تعداد بسیار زیادی تحریک کیندلینگ داده شود (Morimoto et al., 2004).
پنتیلن تترازول اغلب برای القای تشنج در حیوان مورد استفاده تجربی قرار میگیرد. این آنتاگونیست غیر رقابتی در جایگاه picrotoxin (PTX) گیرندههای GABAA عمل میکند و جریان cl با واسطه GABA را از طریق تعامل آلوستریک در کانال cl مهار میکند، در نتیجه منجر به دپلاریزاسیون غشای عصبی، انتشار و حفظ یک فعالیت تشنجی میشود. کیندلینگ با این ماده سبب تغییرات نوروشیمیایی، نوروفیزیکی و رفتاری طولانی مدت میشود (Omrani et al., 2007). کیندلینگ ناشی از پنتیلنتترازول اولین بار توسط Mason و Cooper در سال 1972 شرح داده شد. این پدیده با افزایش تشنجها بعد از تزریقات مکرر پنتیلنتترازول مشخص میشود (Mason and cooper., 1972). بررسی مغز موشهای کیندل شده با پنتیلنتترازول از دست دادن قابل توجه نورونها را در ساختارهای CA1، CA3 هیپوکامپ و درhilus نشان میدهد. گزارش شده است که تولید رادیکال آزاد ناشی از فعالیت افزایش یافته انتقال گلوتاماتارژیک نقش مهمی در مرگ سلول نورون موشهای کیندل شده با پنتیلنتترازول بازی میکند (Gupta et al., 2003).

2-7) داروهای ضد تشنجی
بزرگترین ناهنجاری بیولوژیکی ناشی از صرع در مغز بیماران صرعی آسیب و مرگ نورونی میباشد. برای جلوگیری از علائم ظاهری تشنجها از داروهای ضد تشنج استفاده میشود. این داروهاعمدتاً از طریق سه مکانیسم عمل میکنند: 1. مسدود کردن کانالهای سدیمی وابسته به ولتاژ 2. افزایش گابا 3. بلوکه کردن نوروترنسمیتر تحریکی گلوتامات. اما با این حال، داروهای ضد تشنج عوارض جانبی و خطرناکی مثل میکروسفالی37، نقائص متعدد مادرزادی در فرزندان زنان مبتلا به صرع دارند. این داروها همچنین، زمانیکه برای درمان تشنجها در نوزادان و کودکان استفاده میشوند، اثرات نامطلوبی روی هوش اعمال میکنند. به طور مثال مصرف باربیتوراتها38 در طول سه سال اول زندگی ممکن است سبب اختلال شناختی شود که در بزرگسالی همچنان ادامه دارد. داروهای ضد تشنج سیستم محافظت نورونی را که برای بقا نورونی در طی تکوین ضروری است، بلوکه میکنند. این داروها سبب مرگ نورونی آپوپتوتیک در مغز قدامی موش در حال تکوین میشوند. (Bittigau et al., 2002, Ikonomidou and Turski., 2009). با وجود در دسترس بودن داروهای ضد صرعی، حدود یک سوم افراد مبتلا به صرع تشنجهایی را نشان میدهند که حتی با بهترین داروهای موجود کنترل نمیشوند. بسیاری از افراد مبتلا به صرع به درمان دارویی طولانی مدت نیاز دارند که اغلب با عوارض جانبی ناتوان کننده و تداخلات دارویی مرتبط است (Reddy et al., 2010).
برخی از داروهایی که سبب افزایش آستانه تشنج میشوند، شامل موارد زیر است:

2-7-1) فنوباربیتال
فنوباربیتال نمک اسید باربیتوریک (باربیتورات) است. دارای خواص آرام بخش و خواب آور است. سازمان جهانی بهداشت، استفاده از آن را به عنوان خط اول برای تشنج تونیک_کلونیک جزئی و کلی در کشورهای در حال توسعه توصیه میکند. این دارو در درمان انواع تشنج استفاده می شود. اما در کنترل تشنج نسبت به داروهای مدرن مانند فنی توئین و کاربامازپین کمتر مؤثر است. فنوباربیتال انتخاب خط اول برای درمان تشنج نوزادان است (Kwan and Brodie, 2004).
این داروی ضد صرع مؤثر از اوایل قرن بیستم استفاده میشده است (Kwan and Brodie, 2004). این دارو نسبت به اثر بخشی هزینه مطلوبی دارد و از این نظر برای استفاده در کشورهای فقیر مناسب است (Brodie and Kwan, 2004). علاوه بر این فنوباربیتال یکی از باربیتوراتهای طولانی اثر است و برای مدت طولانی در بدن باقی میماند و نیمه عمر این دارو که 2 تا 7 روز است که استفاد از یک غلظت روزانه را ممکن میکند (Ilangaratne et al., 2012).
گیرنده هایGABAA هدف اولیه برای باربیتوراتها در سیستم عصبی مرکزی هستند. فنوباربیتال باعث استمرار و عمل کردن بیشتر نوروترنسمیتر گابا روی رسپتور GABAA میشود و در غلظتهای بالاتر به طور مستقیم بر روی رسپتور عمل میکند (Rho et al., 1996). علاوه بر اثر بر روی این نوع رسپتور، باربیتورات ها رسپتورهایAMPA را نیز مسدود میکنند و آنها از طریق اثر بر روی کانالهای کلسیم فعال شده با ولتاژ بالا مانع از رهایش گلوتامات میشوند.
عوارض جانبی فنوباربیتال، به خصوص ظرفیت آن برای تغییر خلق و خوی و عملکرد عصبی ایجاد نگرانی میکند (Löscher and Rogawski, 2012).

2-7-2) اتوسوکسیماید

اتوسوکسیماید دارویی انتخابی برای درمان صرع غائب است (Posner et al., 2005; Glauser et al., 2010). پیشنهاد شده است مکانیمسی که از طریق آن اتوسوکسیماید بر تحریک پذیری عصبی تأثیر میگذارد شامل مسدود کردن کانالهای کلسیمی نوع T-type است که بسته شدن آن باعث کاهش جریان از طریق آن میشود، و ممکن است شامل اثرات این دارو بر روی ردههای دیگری از کانالهای یونی هم باشد. تراکم این نوع کانالها در دندریت نورونها رخ میدهد (Coulter et al., 1989).
ممکن است عملکرد کانالهای T-Type ca2+ تاثیرات اتوسوکسیماید بر ترشح GABA را در برگیرد. Luhman و همکارانش در سال 1995 نشان دادند که یک اختلال در مهار GABA در قشر موش یک مدل ژنتیکی صرع غائب است. همچنین تعدادی جهش در گیرنده های GABAA به صرع غائب کودکی مربوط استMacdonald et al., 2010) ).
یک جهش در زیر واحد γ2 با کاهش بیان این زیرواحد وکاهش رویدادهای وابسته به گیرنده های GABAA در قشر سوماتوسنسوری مرتبط است.(Tan et al., 2007)
در مارس 1989 Coulter، Huguenard و Prince نشان دادند که این دارو آستانه پایین جریان کلسیم را در کانالهای کلسیم نوع T-type در نورونهای تالاموس تازه برداشته شده کاهش داد (Coulter et al., 1989a). در ژوئن همان سال آنها همچنین مکانیسم این کاهش وابسته به ولتاژ را با استفاده از نورونهای جدا شده موش و خوکچه هندی دریافتند (Coulter et al., 1989b).
همچنین این دارو به هایپرپلاریزه کردن سلولهای انتورینال کورتکس تمایل دارد و به طور روشن تحریک پذیری آنها را کاهش میدهد (Polack and Charpier, 2009).

2-7-3) اسکاپولامین
اسکاپولامین یک داروی آلکالوئید تروپان با اثرات آنتاگونیستی موسکارینی است. آن از جمله متابولیتهای ثانویه گیاهانی از خانواده Solanaceae (تاجریزی) مانند بنگ دانه و داتورا است (Muranaka et al., 1993).
اسکاپولامین یک داروی قوی روانگردان است که باعث اختلال در ذخیره سازی حافظه می شود و از طرفی از بررسی های مختلف به این نتیجه رسیده اند که اسکاپولامین با نسبت خاص، در ایجاد نقص در حافظه کوتاه مدت موثر است. این اثرات بطور کلی به عنوان اثرات کولینرژیک تفسیر میشود و مربوط به این است که استیل کولین در عملکرد حافظه نقش دارد. استیلکولین به عنوان تعدیل کننده عصبی بوده و احتمالا شکلپذیری نورونهای قشر مغز ناشی از سیگنالهای مربوط به محرکها را که در ایجاد اطلاعات حافظهای دخالت دارد، تسهیل میکند ((Wellam and Lougo., 1995. استیل کولین دارای دو گروه گیرندههای موسکارینی و نیکوتینی است. پنج زیر گروه از گیرندههای موسکارینی (M1-M5) تعریف شده است. نقصان حافظهای که به دنبال مصرف اسکاپولامین رخ میدهد به دلیل مسدود شدن گیرنده M1 موسکارینی است (Dunnett et al., 1985; Bymaster et al., 1993).
همچنین اسکاپولامین یک داروی ضد تشنج بوده و اثر محافظتی آن در برابر تشنج محدود به فاز کولینرژیک است و این اثر با پیشرفت تشنج کاهش میکند. در یک تحقیق این دارو هیچ اثر محافظتی آشکاری در برابر تشنج ناشی از پنتیلن تترازول نشان نداد (Wang et al., 2005).

2-8) افسردگی
اختلال افسردگی یکی از شایع‌ترین تشخیص‌های روانپزشکی است که مشخصه آن خلق افسرده و با احساس غمگینی، اعتماد به نفس پایین و بی‌علاقگی به هر نوع فعالیت و لذت رومره مشخص می‌شود؛ چیزی که از آن به عنوان “سرماخوردگی روانی” یاد می‌شود. افسردگی مجموعه‌ای از حالات مختلف روحی و روانی است که از احساس خفیف ملال تا سکوت و دوری از فعالیت روزمره بروز می‌کند. افسردگی حاد منجر به از کارافتادگی قابل توجه فرد در قلمروهای زندگی فردی و اجتماعی و اشتغال می‌شود و عملکردهای روزمره فرد همچون خوردن و خوابیدن و سلامتی فرد را تحت تأثیر قرار می‌دهد.


پاسخ دهید