1- مقدمه2
1-1- صرع2
1-2- طبقهبندی تشنجهای صرعی2
1-3- مکانیسم تشنجهای صرعی4
1-4- کانالهای یونی دخیل در صرع5
1-4-1- کانالهای کلسیمی T- Type6
1-5- داروهای کنترل صرع7
1-5-1- مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید8
1-6- مکانیسمهای اساسی عوارض جانبی داروهای ضدصرع در دوران جنینی9

1-7- افسردگی10
1-7-1- ارتباط صرع و افسردگی11
1-7-2- علل بروز11
1-7-3- ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع12
1-7-4- داروهای ضدصرع و رفتارهای شبه افسردگی14
1-7-5- نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی14
1-8- فلوکستین15
1-8-1- تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکستین16
1-9- هسته سجافی پشتی18

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

1-9-1- ارتباط هسته سجافی پشتی و افسردگی18
1-10- اضطراب19
1-10-1- نواحی مغزی دخیل در اضطراب19
1-11- مرگ سلولی20
1-12- آپاپتوز21
1-12-1- نقش آپاپتوز22
1-13- کاسپازها22
1-13-1- انواع کاسپازها23
1-13-2- کاسپاز 323
فصل دوم : مروری بر تحقیقات گذشته
2- مرروی بر تحقیقات گذشته11
2-1- اثرات جانبی دریافت داروهای ضدصرع بر تکوین و عملکرد مغز11
2-2- عوارض مصرف اتوسوکسیماید و سایر مهارکنندههای کانالهای کلسیمی14
2-3- هدف16
فصل سوم : مواد و روشها
3- مواد و روشها56
3-1- مواد مورد نیاز56
3-2- وسایل و دستگاهها57
3-3- روش انجام کار57
3-4- آزمون حرکتی Open field59
3-5- ماز بعلاوه مرتفع61
3-6- آزمون شنای اجباری62
3-7- آمادهسازی محلولهای پرفیوژن64
3-7-1- پرفیوژن و خارج کردن مغز از جمجمه64
3-7-2- برش‌گیری65
3-7-3- ایمونوهیستوشیمی66
3-7-4- مطالعه میکروسکوپی67
3-8- آنالیز آماری67
فصل چهارم : نتایج
4- نتایج69
4-1 مطالعه فعالیت حرکتی69
4-2- اضطراب71
4-3- تأثیر دریافت اتوسوکسیماید بر آزمون شنای اجباری72
4-4- اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دورهی تکوین بر ناحیهی سجافی پشتی78
فصل پنجم : بحث و نتیجهگیری
5- بحث و نتیجهگیری83
منابع و مأخذ86

فهرست نمودارها

عنوان صفحه
نمودار 4-1- مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موشهای نر در گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در آزمون .Open field69
نمودار 4-2- مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موشهای ماده در گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در آزمون .Open field70
نمودار 4-3- مقایسه میانگین مدت زمان حضور در بازوی باز در موشهای نر گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ماز بعلاوه مرتفع.71
نمودار 4-4- مقایسه میانگین مدت زمان حضور در بازوی باز در موشهای ماده گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ماز بعلاوه مرتفع.72
نمودار 4-5- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موشهای نر گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید.73
نمودار 4-6- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موشهای ماده گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید.74
نمودار 4-7- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم بین موشهای نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید.75
نمودار 4-8- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم بین موشهای ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید.76
نمودار 4-9- مقایسه میانگین دفعات غوص در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موشهای نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید.77
نمودار 4-10- مقایسه میانگین دفعات غوص در آزمون شنای اجباری در روز اول بین
موشهای ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید.78
نمودار 4-11- مقایسه میانگین تعداد نورونهای CSP+ بین موشهای نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ناحیه هسته سجافی پشتی.79
نمودار 4-12- مقایسه میانگین تعداد نورونهای CSP+ بین موشهای ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ناحیه هسته سجافی پشتی.80

فهرست شکلها

عنوان صفحه
شکل 1-1- ساختار مولکول اتوسوکسیماید9
شکل1-2- ساختار مولکول فلوکستین16
شکل 3-1- تست اسمیر (اسپرمهای موش صحرایی)59
شکل 3-2- دستگاه تست فعالیت حرکتی60
شکل 3-3- دستگاه ماز بعلاوه مرتفع61
شکل 3-4- آزمون شنای اجباری63
شکل 3-5- پرفیوژن65
شکل 4-1- هسته سجافی پشتی در گروههای کنترل، شاهد و تیمار81
فصل اوّل
مقدّمه
1- مقدّمه

1-1- صرع
صرع یک اختلال پیچیده عصبی می‌باشد که 1 تا 2 درصد از کلّ جمعیت جهان را مورد تأثیر قرار داده است. عفونت‌های سیستم عصبی مرکزی، شوک عاطفی، اختلالات متابولیک، الکل، تومورهای مغزی و مشکلات عروقی مغز از مهمترین عوامل زمینه‌ساز صرع هستند. صرع معمولاً قابل کنترل اما غیر قابل درمان است(Cascino, 1994) . تشنج مشخّصه اصلی صرع است و بیانگر فعّالیت نورونی غیرطبیعی و بیش از حدّ مغز میباشد که با یک الگوی خودبخودی، تکرار شونده و غیر قابل پیش‌بینی بروز میکند (Stafstrom, 2003). البته، تشنجی را مشخّصه صرع می‌دانیم که بدون عامل برانگیزنده خاصّی مثل افت قند خون و تب ظاهر شود.

1-2- طبقهبندی تشنجهای صرعی
طبقهبندی تشنجهای صرعی در سال 1981 توسط اتّحادیه بینالمللی مبارزه با صرع صورت گرفت (Okuma, 2004). این طبقهبندی بر اساس بیان بالینی تشنج و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنجها به دست آمده است. تقسیمبندی عمده در این طبقهبندی شامل
تشنجهای جزئی و فراگیر است. در تشنجهای جزئی، تخلیههای الکتریکی غیرطبیعی در
ناحیهای موضعی از مغز شروع میشوند. علائم، وابسته به آن بخشی از مغز است که تحت تأثیر قرار میگیرد. این تخلیهها ممکن است موضعی باقی بمانند، یا ممکن است به سایر نقاط مغز گسترش یابند و تشنجها فراگیر شوند (تشنجهای فراگیر ثانویه1). در تشنجهای فراگیر، تشنجها در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع میشوند. تشنجهای جزئی بیشتر در این چارچوب شرح داده میشوند که اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار نگیرد تشنج ساده2 و اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار گیرد تشنج پیچیده3 نامیده میشود. تشنجهای فراگیر بیشتر بر اساس اینکه به چه شیوهای بدن را تحت تأثیر قرار میدهند توصیف میشوند، با این حال در همه آنها از دست دادن هوشیاری وجود دارد. اینها شامل تشنجهای غائب4، میوکلونیک و تونیک – کلونیک
میباشند (Morimoto et al., 2004). تشنج ژنرالیزه از نوع غائب که در اصل “Petit mal” نامیده میشود، یکی از چندین نوع تشنج است که در اواخر قرن هجدهم در فرانسه به عنوان”little illness” معرفی شد (Daly, 1968).
از هر هفده کودک مبتلا به صرع حدود ده کودک مبتلا به صرع غائب هستند. این اختلال عصبی در بین کودکان 5 تا 15 ساله که زمینه قوی ژنتیکی برای ابتلا به این بیماری را دارند شایعتر است. این بیماری به واسطه دورههای کوتاه ناخودآگاهی که در آن هوشیاری مختل میشود مشخص شده است. صرع غائب، فاقد دورههای تشنج شدید بوده و در ثبت الکتروانسفالوگرافی به صورت دوره‌ای از فعالیت نورونی هماهنگ و یک الگوی اسپایک و امواجی با فرکانس تقریبی سه هرتزی مشخص میشود. تحریکپذیری بیش از حدّ قشر مغز و بر همکنش آن با تالاموس مولّد الگوی ریتمی شاخص صرع غائب در حلقه تالاموکورتیکال است که در آن دورههای فعالیت انفجاری ریتمیک، حاصل اختلال در فعالیت نورونهای گابائرژیک هستههای تالاموکورتیکال است که کانالهای کلسیمی نوع Tبا آستانه پایین یک نقش مرکزی در ایجاد این الگو ایفا میکنند (Coulter et al., 1989).
جهش در زیر واحد γ2 رسپتورهای GABAبا کاهش بیان این زیر واحد همراه خواهد بود. نتیجه‌اش کاهش وقایعی در قشر سوماتوسنسوری است که توسط رسپتور GABAA میانجی‌گری میشود و این امر مرتبط با صرع غائب در کودکان است
(Mcdonald et al., 2010).
به دلیل تعدادی از اختلالات مرتبط با تشنج غائب، درمان دارویی برای کودکان مبتلا به این بیماری موردنیاز است. در حال حاضر داروهای صرع غائب شامل والپروات سدیم5، اتوسوکسیماید6 و لاموتریژین7 است (Matricardi et al., 2014).

1-3- مکانیسم تشنجهای صرعی
تشنجها با مکانیسمهای متعدّدی ایجاد میشوند و با وجود تحقیقات گسترده در زمینه صرع و تشنج، در حدود 75 درصد موارد دلایل ایجاد تشنج هنوز روشن نیست. با این حال، اصولاً تشنجها زمانی به وجود میآیند که تعادل بین تحریک و مهار مختل شود. بنابراین به طور معمول کنترلهایی وجود دارند که از تخلیه بیش از حدّ پتانسیل عمل توسط نورونها جلوگیری میکنند، همچنین مکانیسمهایی وجود دارند که شلیک نورونی را تسهیل
میکنند، به طوری که سیستم عصبی میتواند به طور مناسب کار کند. تعادل تحریک و مهار جهت کنترل فعالیت نورونها در سیستم عصبی ضروری است و اختلال در مکانیسمهای مهار یا تقویت مکانیسمهای تسهیل کننده تحریک میتوانند سبب تشنج شوند

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب(به صورت کاملا تصادفی و به صورت نمونه) با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود-این مطالب صرفا برای دمو می باشد

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

(Scharfman, 2007).
عدم تعادل بین تحریک و مهار در شرایط صرعی ممکن است از تغییر فعالیت ذاتی برخی نورونها و یا از تغییرات سیناپسی ناشی شود. تغییر در عملکرد نوروترنسمیترهای گلوتامات و گابا، بیش از سایر نوروترنسمیترها در پاتوژنز صرع مشارکت دارند. گلوتامات نوروترنسمیتر تحریکی عمده در مغز پستانداران است که در ترمینالهای پیشسیناپسی از گلوتامین توسط گلوتامیناز فعّال شده با فسفات8، همچنین از 2- اگزوگلوتارات توسط گلوتامات دهیدروژناز و
2- اگزوگلوتارات آمینوترانسفراز سنتز میشود (Meldrum et al., 1999). عمل سیگنالینگ گلوتامات در غشای نورونی، از طریق ماکرومولکولهای گیرندههای تخصص یافته میانجی
میشود. اتصال گلوتامات به محلهای خاص روی مولکول گیرندهاش سبب تغییر کنفورماسیون میشود که جریانات یونی یا آبشارهای انتقال سیگنال را در نورون شروع میکند.
گابا، مهمترین نوروترنسمیتر مهاری در مغز پستانداران، نقش مهمّی را در مدولاسیون تحریک پذیری نورونی بازی میکند. علاوه بر این، گابا در تکوین اوّلیه مغز شرکت میکند و تعیین‌کننده مهم عملکرد عصبی– رفتاری است. گابا توسط آنزیم L– گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز9 از گلوتامات سنتز میشود (Badawy et al., 2009). اثرات فیزیولوژیک گابا توسط سه دسته از گیرندهها میانجی میشود. گیرندههای یونوتروپیک گابا A و گابا C و گیرندههای متابوتروپیک گابا B. گیرندههای گابا A و C، کانالهای یونی دریچه‌دار لیگاندی هستند که نورونها را توسط افزایش رو به داخل کنداکتانس کلر هایپرپلاریزه میکنند و اثر مهاری سریعی دارند. گیرنده گابا A به صورت پسسیناپسی روی دندریتها، غشای سوماتیک و بخش اوّلیه آکسون قرار دارد. گیرندههای گابا B گیرندههای لینک شده به G- پروتئینها هستند که نورون ها را توسط افزایش دادن کنداکتانس پتاسیم و مهار ورود کلسیم هایپرپلاریزه میکنند و اثر مهاری آهستهای دارند. این گیرندهها روی هر دو پایانههای آکسون مهاری و تحریکی قرار دارند (Delorenzo et al., 2005).

1-4- کانال‌های یونی دخیل در صرع
داروهای ضدصرع در برابر تشنج به وسیله تعدیل کردن تحریکپذیری عصبی از طریق اثر بر روی کانالهای کلسیمی، کانالهای سدیمی و انتقال نوروترنسمیترهای گابائرژیکی و گلوتاماتارژیکی اثر خود را میگذارند (Hardman, 2001).

کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ، بسته به پتانسیل غشایی که در آن فعّال میشوند به دو دسته تقسیم میشوند (Twombly et al., 1988):
1. کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعّالسازی پایین 10(LVA) یا T-Type
2. کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعّالسازی بالا 11(HVA)
کانالهای کلسیمیT-Type و Q/P شرکتکنندگان اصلی در ایجاد تشنجهای غائب هستند (Jouvenceau et al., 2001).
داروهایی که کانالهای کلسیمی نوع T را مهار میکنند، ممکن است برای درمان انواع گستردهی از تشنج مفید باشند. شواهدی که این نتیجه را تأیید میکنند داروهای ضدصرع فنی توئین12، زونیسامید13، والپروات سدیم 14و داروهای ضدصرع دسته سوکسینیماید15 هستند که مهارکننده کانالهای کلسیمی نوع T هستند (Twombly et al., 1988).

1-4-1- کانال‌های کلسیمی نوع T

کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعّالسازی پایین یاT-Type از لحاظ عملکردی با دیگر اعضای خانواده کانالهای کلسیمی دریچه‌دار وابسته به ولتاژ متفاوت است و چند ویژگی منحصر به فرد دارند.
1. در یک دوره دپولاریزاسیون طولانی جریان عبوری از این کانالها گذرا است.
2. کانالهای کلسیمی نوع Tبه دلیل آستانه ولتاژ پایین به صورت منحصر به فرد بعد از یک دپولاریزاسیون کم غشایی شروع به باز شدن میکنند. این کانالها نخستین پاسخگو به دپولاریزاسیون هستند. این توان پاسخگویی، آنها را قادر به تنظیم تحریکپذیری میکند.
3. همپوشانی فعّال و غیر فعّال شدن کانالهای کلسیمی نوع T در پتانسیل نزدیک به پتانسیل استراحت غشای نورونی، احتمال بروز جریانات پنجره‌ای16 را به وجود میآورد. که در آن بخشی از کانالهای نوع T در حالت باز باقی میمانند و به موجب آن یک جریان پایه رو به داخل از یونهای کلسیم رخ میدهد که در ایجاد الگوی فعالیت نورونی شرکت میکند (McRony et al., 2001).
جریانات پنجرهای نقش مهمّی در تعیین تحریکپذیری عصبی ایفا میکنند. از جمله بر مسیرهای سیگنالینگ وابسته به کلسیم، پتانسیل غشا و الگوی تولید پتانسیل عمل نورونها اثر میگذارند، در حالی که بر فرکانس فعّالیت تونیک مؤثّر نیستند (Williams et al., 1997).
4. ورود کلسیم از طریق کانالهای کلسیمی نوعT ، یک آبشار دپولاریزاسیون را ایجاد
میکند که سبب القاء اسپایکهای کلسیمی تحت عنوان “Low threshold calcium spikes” میشود که به موجب آن الگوی ” Burst firing ” ایجاد میشود (Todorovic et al., 2013).

1-5- داروهای کنترل صرع
متداول‌ترین روش پیشگیری و درمان صرع استفاده از داروهای سنتزی ضدصرع است که با تأثیر بر زیرساختارهای سلولی دخیل در عملکرد سیناپس ها و کانالهای یونی، از بروز الگوی فعّالیت صرعی در کانون صرع جلوگیری کرده و یا گسترش آن به سایر نواحی و بروز تشنج را مهار می‌کند (Bialar and White, 2010). تحقیقات نشان دادهاند تنها در 50% از بیماران، علائم بیماری با داروهای ضدصرعی معمول و در دسترس، درمان شده است. از 50% باقیمانده، حدود 20% به طور مؤثّر درمان نشدهاند، یا درمان با اثرات جانبی شدید همراه بوده و حدود 30% از بیماران نیز مبتلا به صرع مقاوم هستند (Madsen et al., 2009). تنها راه درمان مؤثّر برای مهار تشنجات صرعی استفاده از داروهای سنتزی ضدصرع است که یک متخصص باید در انتخاب یک دارو اثر بخشی، ایمنی، هزینه، تحمل و عوارض جانبی را مدنظر قرار دهد. البته برای استفاده از دارو دو نکته مهم وجود دارد: سن شروع بیماری و درجه شدّت حملات، که به آستانه تخلیهپذیری مغز بستگی دارد.

1-5-1- مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید

اتوسوکسیماید دارویی انتخابی برای درمان صرع غائب است (Glauser et al., 2010). پیشنهاد شده است مکانیمسی که از طریق آن اتوسوکسیماید بر تحریک‌پذیری عصبی تأثیر می‌گذارد شامل مسدود کردن کانال‌های کلسیمی نوع T است که بسته شدن آن باعث کاهش جریان کلسیمی میشود، و ممکن است شامل اثرات این دارو بر روی ردههای دیگری از کانال‌های یونی هم باشد. تراکم این نوع کانال‌ها در دندریت نورونها است (Coulter et al., 1989). ممکن است عملکرد کانال‌های کلسیمی نوع T، تأثیرات اتوسوکسیماید بر ترشح GABA را در برگیرد. Luhman و همکارانش در سال 1995 نشان دادند که یک اختلال در مهار GABA در قشر مغز موش مدل ژنتیکی صرع غائب بروز میکند. همچنین تعدادی جهش در
گیرندههایGABAA با صرع غائب کودکی مربوط استMacdonald et al., 2010) ). اتوسوکسیماید با کاهش دادن جریانات سدیم در سلول‌های تالاموکورتیکال موش صحرایی، صرع غائب را مهار می‌کند (Leresch, 1998). همچنین این دارو به هایپرپلاریزه کردن سلول‌های انتورینال کورتکس تمایل دارد و به طور روشن، تحریک پذیری آنها را کاهش
میدهد (Polack and Charpier, 2009). اتوسوکسیماید از طریق دستگاه گوارش کامل و سریع جذب می‌شود، در کبد متابولیزه می‌شود و فاقد سمیت کبدی است. از طریق کلیه‌ها دفع شده و به پروتئین‌های پلاسما متصل نمیشود (Katzung et al., 2010). به دنبال Infusion مستقیم اتوسوکسیماید به داخل تالاموس موش های صحرایی که صرع ژنتیکی دارند، ضعف و کاهش تأخیر در تخلیه های Spike-Wave بروز می کند، امّا در تزریق سیستمیک، نتیجه آن توقّف فوری تخلیه است (Polack and Charpier, 2009).

شکل 1-1- ساختار مولکول اتوسوکسیماید

1-6- مکانیسمهای اساسی عوارض جانبی داروهای ضدصرع در دوران جنینی
استفاده توأم و طولانی مدّت از داروهای ضدصرع باعث اثرات ناخواسته زیادی در افراد مبتلا و به خصوص در زنان باردار میشود که اثرات خود را در کوتاه مدّت و دراز مدّت به صورت ناهنجاریهای آناتومی و نقصهای رفتاری نشان میدهند. نوروترنسمیترها، کانالهای یونی، رسپتورها و آنزیمهای متابولیک در مغز، مسئول تنظیم فرآیندهای لازم برای رشد مغز هستند و مکانیسم عمل داروهای ضدصرع، اثر بر روی همین سیستمها است (Rogawski and Loscher, 2004). داروهای ضدصرع ممکن است باعث تغییر در رشد و نمو مغز شوند که به وسیله تأثیر بر مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده، تکثیر سلولی17، تمایز سلولی18، مهاجرت سلولی19، نوروژنز، آرایش درختی آکسون20، سیناپتوژنز و پلاستیسیته سیناپسی و احتمالاً میلینه شدن اثر خود را میگذارند و میتوانند زمینه ساز نقایص نورولوژیکال بالقوه شوند (Ikonomidou and Turski, 2009). بسته به نوع دارو، تعداد دارو، غلظت و زمان مصرف دارو، کودکانی که در دوران جنینی در معرض داروهای ضدصرع قرار میگیرند، در مقایسه با جمعیت کنترل، دو تا سه برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به ناهنجاریهای مادرزادی هستند (Pennell, 2008). در مادرانی که از داروهای ضدصرع استفاده میکنند، مقدار دارویی که از طریق شیر دادن به نوزاد منتقل میشود نسبت به مقدار دارویی که در دوران بارداری و از طریق جفت منتقل میشود بسیار کمتر است. در انسان تقریباً تمام داروهای ضدصرع آزادانه از سدّ جفت عبور میکنند و در جنین جمع میشوند (Desantis et al., 2011). با این حال داروهایی مانند لاموتریژین، توپیرامات، پریمیدون، زونیسامید، فنوباربیتال و اتوسوکسیماید پتانسیل بالقوّه‌ای برای حضور در شیر مادر دارند (Hovinga and Pennell, 2008).
اثرات جانبی دریافت داروهای ضدصرع بر جنین و نوزاد، از مکانیسمهای مختلف مانند اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، شکل‌گیری اپوکسید و ایجاد رادیکالهای آزاد، ایجاد هیپوکسی- ایسکمی، آپاپتوز نورونی و سرکوب نورونی ناشی میشود. در این بین، اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، تشکیل اپوکسید و رادیکالهای آزاد و ایجاد هیپوکسی- ایسکمی توسط داروهای ضدصرع میتوانند زمینه‌ساز ناهنجاریهای آناتومی شده و سرکوب نورونی و آپاپتوز نورونی بیشتر در ایجاد نقصهای رفتاری نقش دارند (Meador et al., 2005).

1-7- افسردگی
افسردگی یک عارضه شایع در بیماران مبتلا به صرع است. انواع مختلفی از عوامل بیولوژیکی ممکن است زمینه ساز صرع همراه با افسردگی باشند. در بیمارانی که به تازگی صرع آن‌ها تشخیص داده شده است، افسردگی هفت برابر بیشتر از افراد غیر صرعی است
(Mazarati et al., 2007).

1-7-1- ارتباط صرع و افسردگی
صرع لوب تمپورال 21و افسردگی در چندین مکانیسم شامل اختلال در مسیرهای سروتونرژیک، نورآدرنرژیک، گابائرژیک و گلوتامینرژیک وجوه اشتراک دارند (Mazarati et al., 2007). در بیماران مبتلا به اختلال عاطفی، اثربخشی مهارکنندههای بازجذب انتخابی سروتونین با
فعّالسازی متابولیسم منطقهای در ناحیه لیمبیک همراه است. افزایش خطر افسردگی به شدّت با اختلالات متابولیک و ساختاری ناشی از صرع مرتبط است و در افسردگی شدید، کاهش قابل توجّهی در حجم هیپوکمپ مشاهده شده است. تشنجات صرعی نه تنها خطر ابتلا به افسردگی را افزایش میدهند، بلکه شواهد موجود نشان میدهد که صرع، برخی تغییرات نورولوژیک مغز، از جمله تغییر در سیستمهای نوروترنسمیتری مونوآمینی را که زمینهساز افسردگی است باعث میشود. تشنج باعث کاهش در بیان ژن گیرنده سروتونین، افزایش حسّاسیت به افسردگی و کاهش تحرّک در آزمون شنای اجباری موش صحرایی میشود. با وجود ارتباطات آشکار، مکانیسمهای افسردگی در بیماران مبتلا به صرع، به طور ضعیف درک شده‌اند. درجه اهمیت واکنش روانی به حمله صرعی و نیز جزئیات اساس نوروبیولوژیک در افسردگی ناشی از آن بخوبی روشن نشده است (Mazarati et al., 2007).

1-7-2- علل بروز

عوامل ژنتیکی، استفاده طولانی مدت از برخی داروها مانند داروهای کنترل فشار خون؛ قرص‌های خواب و یا قرص‌های پیشگیری از بارداری، وجود اختلالات نوروترنسمیتری در سطح سیناپس‌ها و ابتلا به بیماری‌هایی مانند بیماری قلبی؛ سکته مغزی؛ دیابت؛ سرطان و آلزایمر، صرع یا میگرن می‌توانند علائم افسردگی را در بعضی افراد ایجاد کنند (Koh et al., 2007). علاوه بر سروتونین، نوراپی نفرین و دوپامین در بیماران افسرده اختلال دارند.
تشنجهای صرعی مکرّر میتوانند اختلالات عاطفی و مشکلات روانی را ایجاد کنند (Dodrill, 2004; Levin et al., 1988). بسیاری از بیماران مبتلا به انواع صرع، همچنین اختلالات عاطفی و شخصیتی نشان می‌دهند (Dodrill, 2004). از این اختلالات، افسردگی و اضطراب از همه شایعتر هستند که بیش از 50% بیماران مبتلا به صرع، این اختلالات را دارند (Ettinger et al., 1998). بیماران مبتلا به صرع حالت پرخاشگری، به‌ویژه در طی دوره تشنج یا بعد از تشنج دارند (Devinsky and Vasquez, 1993).
افسردگی یکی از شایعترین اختلالات همراه در بیماران مبتلا به صرع است. فاکتورهای مختلف بیولوژیکی ممکن است زمینه ساز صرع همراه با افسردگی باشد. احتمال یک ارتباط نوروبیولوژیکی بین صرع و افسردگی وارد بحثهای اخیر در مورد این موضوع شده است (Gilliam et al., 2007; Kanner, 2005). میزان بروز افسردگی حاد در بین بیماران مبتلا به صرع، در محدوده 8 تا 48% است (Hermann et al., 2000). Caplan و همکاران در یک مطالعه بر روی 171 کودک مبتلا به صرع دریافتند که میزان شیوع اختلالات عاطفی و اضطراب، 33% در مقایسه با 6% در کودکان گروه کنترل بدون صرع بود (Caplan et al., 2005). شیوع افسردگی در بیماران مبتلا به تشنج کنترل نشده 20 تا 55% است که به میزان قابل توجّهی بیشتر از میانگین جمعیت (13 تا 21%) است. افسردگی به شدّت می‌تواند بر کیفیت زندگی تأثیر بگذارد (Koh et al., 2007). گزارش شده است که افکار خودکشی و علائم روانی نامطلوب، کیفیت مرتبط با سلامت زندگی را به میزان بیشتری نسبت به فرکانس و شدّت تشنج تحت تأثیر قرار میدهند (Johnson et al., 2004).

1-7-3- ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع

شواهد بسیاری وجود دارند که از این فرضیه حمایت میکنند که صرع و افسردگی به عنوان بیماری‌های همراه هستند (Kanner, 2005). نواحی مشترک مغزی درگیر در پردازش احساسی شامل سیستم لیمبیک و اتصالات پیچیده آن، بخشی از این شواهد را تشکیل میدهد (Kanner, 2005).
ساختارهای مختلف سیستم لیمبیک، برای مدّتی در درک افسردگی و صرع لوب تمپورال مورد علاقه بودند. مناطق موردعلاقه خاص برای هر دو این اختلالات عبارتند از: لوب تمپورال (هیپوکمپ، آمیگدال، انتورینال و قشر نئوکورتیکال)، لوب فرونتال و ساختارهای زیرقشری لیمبیک مهم مانند بازال گانگلیا و تالاموس، و همچنین مدار اتّصال تمام این ساختارها. اگرچه هیپوکمپ و آمیگدال مرکز توجّه بیشتری بودند (Kondziella et al., 2007). در میان مطالعات انجام شده، 26 منطقه مغزی یافت شده است که در این بیماران نسبت به افراد سالم، به طور قابل توجّهی کاهش در حجم را دارند (Baxendale et al., 2005).
هم در افسردگی و هم در صرع لوب تمپورال، حجم هیپوکمپ غیرطبیعی است (Kondziella et al., 2007). در بیماران افسرده با و بدون TLE، حجم هیپوکمپ معمولاً به صورت دوطرفه و گاهی اوقات به صورت یک طرفه کاهش مییابد (Baxendale et al., 2005). در بیماران TLE، این حجم به طور معمول در سمت کانون صرع کاهش پیدا میکند
(Mueller et al., 2007). در بیماران مبتلا به TLE افسرده، حجم هیپوکمپ معمولاً به صورت دو طرفه کاهش پیدا میکند و جالب توجّه است که با تمرکز TLE در سمت چپ، مشکلات شناختی با حافظه و یادگیری بیشتر مشخّص شده است (Dulay et al., 2004).
آمیگدال با توجّه به نقش کلیدی آن در ترس و احساسات مرتبط در زمینه ترکیب افسردگی و صرع، یک منبع مطالعه فراوان بوده است (Phelps and LeDoux, 2005). دو مطالعه درخصوص رابطهی بین افزایش حجم آمیگدال و شدّت علائم افسردگی در جمعیت مبتلا به TLE را یافتهاند (Richardson et al., 2007). به‌ویژه به نظر میرسد که همبستگی معنی‌داری بین آمیگدال چپ و شدّت افسردگی وجود دارد (Tebartz et al., 2000). به طور کلّی میتوان گفت که آمیگدال در اینجا هایپراکتیو است و در طی افسردگی حاد در بیماران مبتلا به TLE بزرگ میشود (Richardson et al., 2007).
Salgadoو همکاران (2010) دریافتند که بیماران TLE افسرده، حجم مادّه خاکستری بیشتری را در مقایسه با گروه بدون افسردگی از دست میدهند.
همچنین در هر دو بیماران مبتلا به TLE و افسردگی، حجم کوچکتری از لوب فرونتال یافت شده است (Lavretsky et al., 2007).
افسردگی یک عامل خطرساز برای مرگ و میر در صرع است، چون میزان خودکشی را در این افراد بالا میبرد (Pompili et al., 2006).

1-7-4- داروهای ضدصرع و رفتارهای شبه افسردگی
داروهای ضدصرع از عوامل روان درمانی مهمّی هستند که معمولاً در درمان اختلالات روانی نیز استفاده می‌شوند (Mula and Sander, 2015). اثرات رفتاری این داروها بر افراد مبتلا به صرع و بیمارانی که اختلالات روانی دارند متفاوت است. داروهای ضدصرع همچنین باعث بوجود آمدن اختلالات روانی میشوند که این مسئله می تواند بر روی عملکرد مغز و رفتارهای شخص مؤثّر باشد (Moseley et al., 2015). مکانیسم اثر این داروها از طریق تأثیر بر کانالهای یونی و عملکرد سیستم‌های نوروترنسمیتری مختلف می‌باشد (Moseley et al., 2015). اثرات رفتاری – شناختی مرتبط با داروهای ضدصرع پیچیده‌اند و در بین بیماران مختلف به طور قابل‌توجّهی متفاوت هستند. یکی از عوارض جانبی داروهای ضدصرع، افسردگی و اضطراب است. دوز مصرفی داروهای ضدصرع با این دو عارضه نسبت مستقیم دارد (Mula and Sander, 2015). هر چه دوز مصرف این داروها بیشتر باشد احتمال ابتلا به افسردگی و اضطراب بیشتر می‌شود.
1-7-5- نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی
اختلال در انتقال سروتونرژیک از جمله در هیپوکمپ، به عنوان یک فاکتور شرکت‌کننده در افسردگی در نظر گرفته شده است (Theodore, 2003). با این حال هیچ توافقی در مورد جهتی که در آن رهایش، چرخه و غلظت سروتونین در هر دو بیماران مبتلا به افسردگی و تحت شرایط مدلهای حیوانی تغییر میکند وجود ندارد. به نظر میرسد غلظت سروتونین (Gronli et al., 2007) و رهایش آن (Bianchi et al., 2003) تحت شرایط افسردگی ناشی از استرس دست نخورده باقی بماند.
از طرفی یک مدل ژنتیکی افسردگی در موش توسط مهار چرخه سروتونین در هیپوکمپ و همچنین توسط کاهش پتانسیل عمل نورونهای سروتونرژیک در هسته سجافی22 ایجاد شده است (El Yacoubi et al., 2003). همچنین مهار چرخه و رهایش سروتونین در هیپوکمپ تحت شرایط افسردگی توسط آزمون شنای اجباری گزارش شده است (Adell et al., 1997).
از آنجایی که نورونهای سروتونرژیک هستهی سجافی، نشان دهندهی یک منبع اصلی سروتونین هیپوکمپ هستند، نقص در انتقال سروتونرژیک در هسته سجافی پیشنهاد میکند که عصب‌دهی سروتونرژیک هیپوکمپ ممکن است در معرض خطر قرار بگیرد. با این زمینه، کاهش رهایش سروتونین در هیپوکمپ در پاسخ به تحریک هسته سجافی در حیواناتی که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود به موازات یافتههای انسانی مشاهده شده است. علاوه بر این، چون سروتونین در هیپوکمپ سنتز نمیشود و مجموعه نورونهای سروتونرژیک در هسته سجافی قرار دارند (Azmitia and Segal, 1978)، مشاهده شد که کاهش غلظت سروتونین در حیوانات، پس از بروز تشنج کلونیک به احتمال زیاد منعکس کنندهی به خطر افتادن سیگنالینگ نوروترنسمیترها در طول مسیر سجافی- هیپوکمپ است (Mazarati et al., 2008).
1-8- فلوکستین
فلوکستین یک داروی ضدافسردگی از رده مهارکنندههای بازجذب انتخابی سروتونین (SSRI) است. این دارو برای اولین بار در سال 1974 توسط دانشمندان شرکت Eli lilly ثبت شد (Wong et al., 1974). این دارو برای افسردگی حاد (از جمله افسردگی کودکان)، اختلال وسواسی جبری (در هر دو جمعیت بزرگسالان و اطفال)، پرخوری عصبی و اختلال ترس تأیید شده است. فلوکستین با وجود در دسترس بودن عوامل جدیدتر، بسیار محبوب باقی مانده است. این دارو سومین داروی ضدافسردگی پرمصرف بعد از سرترالین و سیتالوپرام است.
محقّقان دریافتند که تزریق یک غلظت زیاد از این دارو به موش، افزایش قابل توجّهی از دوپامین و نوراپینفرین مغز را نتیجه میدهد (Koch et al., 2002 ). این اثر ممکن است توسط گیرندههای 5-HT2a و به‌ویژه 5-HT2c که توسط غلظت‌های بالای فلوکستین مهار میشوند، میانجیگری شود. همچنین پیشنهاد میشود که اثر بر روی دوپامین و اپینفرین ممکن است به فعالیت ضدافسردگی فلوکستین کمک کند (Koch et al., 2002). با این وجود از نظر محقّقان دیگر، اهمیت این اثر نامشخص است (Henry et al., 2005). این دارو در میان SSRIها کمترین حالت انتخابی را نسبت به همهی SSRIها، با یک تفاوت 10 برابر در تمایل اتصال بین هدفهای عصبی دوم و اول آن (به عنوان مثال پمپهای بازجذب سروتونین و نوراپینفرین، به ترتیب) دارد. مکانیسم عمل فلوکستین این است که بازجذب سروتونین را مهار میکند (Tatsumi et al., 1997). این دارو بازجذب سروتونین را به تأخیر میاندازد و در نتیجه پایداری سروتونین طولانیتر میشود (Palvimaki et al., 1996).

شکل1-2- ساختار مولکول فلوکستین

1-8-1- تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکستین

کاهش غلظت 5-HIAA بعد از درمان با فلوکستین به علت مهار بازجذب سروتونین است. علاوه بر این پس از بروز تشنج کلونیک در موش، فلوکستین کاهش در چرخه سروتونین را مهار
میکند. چنین اثری در تشنج کلونیک و درمان با فلوکستین، دلالت بر یک مکانیسم اساسی مشترک دارد. در نتیجه از این پیشنهاد که کاهش نسبت 5-HIAA/5-HT در حیوانات مبتلا به صرع ممکن است در نتیجه مهار بازجذب سروتونین باشد حمایت میکند
(Mazarati et al., 2008).
کاهش تشنج از طریق جراحی و برداشتن کانون صرع، نشانههای افسردگی را در بیماران مبتلا به صرع بهبود نمیبخشد (Wrench et al., 2004). ارتباط بین تغییرات بیوشیمیایی و رفتار شنای اجباری پیشنهاد میکند که اختلال عملکرد سروتونرژیک هیپوکمپ ممکن است به حالت ناتوانی (عدم تحرک در آزمون شنای اجباری) مرتبط با افسردگی کمک کند. در همان زمان فقدان ارتباط بین تغییر در انتقال سروتونرژیک هیپوکمپ و کاهش ترجیح طعم، دخالت مکانیسمهای غیر سروتونرژیک و یا خارج هیپوکمپ مثل سیستم مزولیمبیک و هیپوتالاموس را در تعدیل چنین رفتاری پیشنهاد میکند (Nestler and Carlezon, 2006). این مطالعه، پیچیدگی و تعدّد مکانیسمهای افسردگی همراه با حالت صرعی را پیشنهاد میکند که چنین پیچیدگی، بیشتر بر عدم وجود همبستگی بین تغییر در رفتارهای آزمون شنای اجباری و ترجیح طعم تأکید میکند. یعنی مقاومت در برابر رفع نشانههای افسردگی در حیوانات صرعی با مصرف یک داروی ضد افسردگی، دلالت بر مکانیسمهای مجزای افسردگی در صرع، فراتر از تغییر در مسیر سروتونرژیک دارد (Mazarati et al., 2008).
این احتمال وجود دارد که در مدلهایی که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود،
مکانیسمهای رفتاری شبه افسردگی ممکن است از آنهایی که در مدلهای بدون ضایعه حالت صرعی هستند، متفاوت باشد. مثلاً تشنج کلونیک ناشی از پیلوکارپین، منجر به آسیب گسترده در هیپوکمپ و همچنین در نواحی خارج هیپوکمپ که برخی از آنها به احتمال زیاد در تنظیم حالت و مکانیسمهای افسردگی درگیر هستند میشود (Kondziella et al., 2007). مشارکت آسیب‌های عصبی در هر دو رفتارهای افسرده همراه با صرع و نقص در انتقال سروتونرژیک کاملاً امکانپذیر است. به‌ویژه عدم توانایی فلوکستین در بهبود رفتار آزمون شنای اجباری در حیوانات پس از بروز تشنج کلونیک ممکن است به علّت این واقعیت باشد که این علامت یک نتیجه از مرگ نورونی است. با این وجود روشن نمودن ارتباط پیچیده مذکور نیاز به
آزمایشهای بیشتری دارد (Mazarati et al., 2008).
1-9- هسته سجافی پشتی
سجافی پشتی بزرگترین هسته سروتونرژیک می‌باشد که قسمت عمده سروتونین بخش جلویی مغز را تولید می‌کند (Commons, 2015). نورون های سروتونرژیک در سرتاسر هسته سجافی پشتی وجود دارند و بزرگتر از سایر سلول‌های مغز می‌باشند (Commons, 2015).
هسته سجافی پشتی در قسمت مغز میانی از ساقه مغز واقع شده و از بخش‌های جلوئی و عقبی تشکیل شده است (Barlowet al., 2015). بخش جلویی این هسته به قسمت‌های Ventral, Ventrolateral, Interfascicular وDorsal Subnuclei ، تقسیم می‌شود
(Barlow et al., 2015).

1-9-1- ارتباط هسته سجافی پشتی و افسردگی

هسته‌های سجافی جلویی، هسته سجافی میانی و بخصوص سجافی پشتی نقش مهمّی در بیماری افسردگی دارند (Tigeret al., 2014). بعضی مطالعات نشان می‌دهد که اندازه هسته سجافی پشتی در افراد افسرده کاهش پیدا می‌کند (Oosterhof et al., 2015). هسته سجافی پشتی غنی از نورون های پیش سیناپسی سازنده سروتونین می‌باشد که بر روی گیرنده‌های 5-HT1A نورون های پس سیناپسی اعمال اثر می‌کنند. اعتقاد بر این است که عملکرد مهارکننده‌های بازجذب انتخابی سروتونین در این ناحیه، مسئول اثرات ضدّ افسردگی آن‌ها می‌باشد (Tiger et al., 2014). یک افزایش تعداد سلول در قسمت‌های جانبی هسته سجافی پشتی وجود دارد که مشخصه انسان‌ها و سایر پریمات‌ها است (Oosterhof et al., 2015).

1-10- اضطراب
اضطراب یک واکنش نرمال به استرس است و می‌تواند در بعضی مواقع حتّی مفید باشد. البته در بعضی افراد، این رفتار بیش از اندازه به چشم می‌خورد که گاهی آن‌ها را در کنترل دچار مشکل می‌کند و حتّی ممکن است تأثیرات منفی آن در زندگی روزمره این افراد نیز وجود داشته باشد (Suarez et al., 2009). اضطراب می‌تواند شکل‌های گوناگون و وسیعی از اختلالات را شامل شود. به عنوان مثال: اختلالات پس از حادثه، اختلالات وسواسی و اختلالات وحشت (اضطراب و ترس ناگهانی).


پاسخ دهید