1-10) اسکاپولامین………………………………………………………………………………………………………………………….. 20
1-10-1) مکانیسم عملکرد اسکاپولامین…………………………………………………………………………………………..21
1-11).پروپرانولول…………………………………………………………………………………………………………………………….. 23
فصل دوم: مروری بر تحقیقات پیشین
2-1) اثرات دریافت داروهای ضد صرع در دورهی تکوین……………………………………………………………….27
2-2) هدف…………………………………………………………………………………………………………………………………………. 31
فصل سوم: مواد و روشها
3-1) مواد مورد استفاده……………………………………………………………………………………………………………….. 33-34
3-2) وسایل و دستگاهها…………………………………………………………………………………………………………………….. 35
3-3) حیوانات و تیمار……………………………………………………………………………………………………………………………. 36
3-4)آزمون یادگیری حافظه فضایی با ماز شعاعی هشت بازو………………………………………………………………. 37
3-4-1) مراحل انجام آزمون یادگیری فضایی با ماز شعاعی هشت بازو……………………………………………….. 38
3-5) آزمون حرکتی Open field………………………………………………………………….. 39
3-6)آزمون یادگیری احترازی غیر فعال………………………………………………………………………………………………….40
3-6-1) مراحل انجام آزمون یادگیری احترازی غیر فعال………………………………………………………………………40
3-7) تزریق حاد (Acute) پنتلین تترازول…………………………………………………………………………………………..41
3-7-1) مراحل انجام تزریق حاد (Acute) پنتلین تترازول………………………………………………………………..42.
3-8) آنالیز آماری………………………………………………………………………………………………………………………………..43
فصل چهارم: نتایج
4-1) مطالعه فعالیت حرکتی………………………………………………………………………………………………………………….. 45
4-2) یادگیری و حافظه احترازی غیر فعال……………………………………………………………………………………………. 46
4-3) آزمون یادگیری فضایی………………………………………………………………………………………………………………….. 54
4-4) تشنج حاد در دورهی بلوغ…………………………………………………………………………………………………………… 66
فصل پنجم: بحث و نتیجهگیری
اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دورهی تکوین بر یادگیری و حافظه احترازی غیر فعال
در دورهی بلوغ…………………………………………………………………………………………………………………………………. 74
اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دورهی جنینی بر حافظه فضایی ………………………………………………. 75
تأثیر اتوسوکسیماید بر آستانه تشنج و تشنج حاد……………………………………………………………………………. 79
نتیجهگیری………………………………………………………………………………………………………………………………………… 80
پیشنهادات برای مطالعات آینده………………………………………………………………………………………………………… 81
فهرست منابع و مأخذ…………………………………………………………………………………………………………………. 82-95

فهرست جداول

عنوان…………………………………………………………………………………………………………………. صفحه

جدول1-1) مشخصات داروی اتوسوکسیماید………………………………………………………………………………….12
جدول 1-2) مشخصات داروی فنوباربیتال……………………………………………………………………………………….16
جدول 1-3) مشخصات داروی اسکاپولامین…………………………………………………………………………………….22
جدول 1-4) مشخصات داروی پروپرانولول………………………………………………………………………………………24

فهرست نمودارها

عنوان…………………………………………………………………………………………………………………. صفحه

نمودار4-1) مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موشهای نر گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون Open field………………………………………. 45
نمودار4-2) مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موشهای ماده گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون Open field………………………………………………………………46
نمودار4-3) مقایسه میانگین تعداد شوک لازم جهت انجام یادگیری بین گروههای نردریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون یادگیری احترازی غیر فعال…………………………………………..47
نمودار4-4) مقایسه میانگین تعداد شوک لازم جهت انجام یادگیری بین گروههای ماده دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون یادگیری احترازی غیر فعال………………………………………. 48
نمودار4-5) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به اتاقک تاریک بین موشهای نر گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده ازآزمون یادگیری احترازی غیر فعال……………………. 49
نمودار4-6) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به اتاقک تاریک بین موشهای ماده گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون یادگیری احترازی غیر فعال………………….. 50
نمودار4-7) مقایسه میانگین مدت زمان حضور در اتاقک تاریک بین موش¬های نر گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون یادگیری احترازی غیر فعال…………………… 51
نمودار4-8) مقایسه میانگین مدت زمان حضور در اتاقک تاریک بین موشهای ماده گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون یادگیری احترازی غیر فعال……………………..52
نمودار4-9) مقایسه میانگین تعداد دفعات حضور در اتاقک تاریک بین موشهای نر گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون یادگیری احترازی غیر فعال……………………..53
نمودار4-10) مقایسه میانگین تعداد دفعات حضور در اتاقک تاریک بین موشهای ماده گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون یادگیری احترازی غیر فعال……………………… 54
نمودار 4-11) مقایسه میانگین تعداد خطاهای حافظه کاری موشهای صحرایی نر در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروههای اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل………………………………………………………….55
نمودار 4-12) مقایسه میانگین تعداد خطاهای حافظه کاری موشهای صحرایی ماده در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروههای اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل……………………………………………………………. 56
نمودار 4-13) مقایسه میانگین تعداد خطاهای حافظه مرجع موشهای صحرایی نر در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروههای اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل……………………………………………………………. 57
نمودار 4-14) مقایسه میانگین تعداد خطاهای حافظه مرجع موشهای صحرایی ماده در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروههای اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل………………………………………………………… 58
نمودار 4-15) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به هر بازو بر حسب ثانیه موشهای صحرایی نر در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروههای اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل………………………….. 59
نمودار 4-16) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به هر بازو بر حسب ثانیه موشهای صحرایی ماده در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروههای اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل…………………………. 60
نمودار 4-17) مقایسه میانگین خطاهای حافظه کاری موشهای صحرایی نر در اثر تزریق غلظتهای مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروههای کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید……………………………………… 61
نمودار 4-18) مقایسه میانگین خطاهای حافظه کاری موشهای صحرایی ماده در اثر تزریق غلظتهای مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروههای کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید………………………………………62
نمودار 4-19) مقایسه میانگین خطاهای حافظه مرجع موشهای صحرایی نر در اثر تزریق غلظت¬های مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروههای کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید…………………………………….. 63
نمودار 4-20) مقایسه میانگین خطاهای حافظه مرجع موشهای صحرایی ماده در اثر تزریق غلظتهای مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروههای کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید……………………………………… 64
نمودار 4-21) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به بازوها موشهای صحرایی نر در اثر تزریق غلظتهای مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروههای کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید……………………….. 65
نمودار 4-22) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به بازوها موشهای صحرایی ماده در اثر تزریق غلظتهای مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروههای کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید………………………. 66
نمودار4-23) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموشهای نر، گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل………………………………………………………………67

نمودار4-24) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموشهای ماده، گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل………………………………………………………… 68
نمودار4-25) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموشهای نر بعد از دریافت پیشتیمار فنوباربیتال، گروه¬های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل…………………….. 69
نمودار4-26) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموشهای ماده بعد از دریافت پیشتیمار فنوباربیتال، گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل…………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 70
نمودار4-27) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموشهای نر بعد از دریافت پیشتیمار اتوسوکسیماید، در گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 71
نمودار4-28) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموش¬های ماده بعد از دریافت پیشتیمار اتوسوکسیماید، در گروههای دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل ……………………………………………………………………………………………………………………………………. 72

فصل اول

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

1-مقدمه

1-1صرع

صرع1 از شایعترین اختلالات عصبی است که در آن یک ناحیه محدود مغزی و یا نواحی گستردهی از مغز فعالیتهای کنترل نشده خود به خودی نشان میدهند (Cavalheiro et al., 1991). صرع با تشنج2 نمود پیدا میکند که نتیجه تغییر موقت رفتار جمعیت های نورونی در سیستم عصبی مرکزی و بروز پشت سر هم و غیر عادی پتانسیلهای عمل است (Hauser, 1994; Stafstrom, 2003). تظاهرات بالینی تشنجهای صرعی3، به محل ضایعه و طرز انتشار تخلیه نورونی مغز بستگی دارد. در انواع مختلف تشنج نواحی مختلفی از مغزدرگیر هستن(Chang and Lowenstein., 2003). این اختلال عصبی در همه سنین، همه نژادها و درهر دو جنس بروز میکند. مسری نیست و باعث عقب ماندگی ذهنی و روانی نمیشود اگرچه در افرادی که عقب ماندگی ذهنی دارند حملات صرع به وفور دیده میشود (Hopkins et al., 1995). آمارها مؤید این نکته هستند که صرع در بین جوانان به عنوان شایعترین بیماری عصبی شناخته شده که، یک تا دو درصد از افراد جامعه به آن مبتلا هستند. بیشترین زمان و میزان بروز صرع در سال اول زندگی است (Hauser, 1994 ; Russ et al., 2012). بروز صرع تقریبا در هر هفت نفر از ده نفر بدون علت شناخته شده است اما عوامل مختلفی از جمله آسیبها، ضربات مغزی، استعمال بیرویه داروها، عفونت، تب شدید و نواقص ژنتیکی میتوانند ایجاد کننده تشنجهای صرعی باشند (Rall and Sheifer, 1991).

1-1-2-تقسیمبندی تشنجهای صرعی

در طبقهبندی تشنجهای صرعی، اصلیترین ملاک این است که آیا حملات محدود به یک ناحیه خاص هستند یا نه از همان ابتدا ژنرالیزه هستند و به سراسر مغز گسترش مییابند. بر اساس بیان بالینی و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنج، تشنجهای صرعی به دو دسته کانونی و فراگیر تقسیم میشوند. تشنجهای کانونی، شامل تخلیههای الکتریکی غیر طبیعی به صورت موضعی در ناحیه محدودی از مغزند که ممکن است به همان ناحیه محدود نشده و به سایر نواحی مغزی گسترش پیدا کنند و باعث ایجاد تشنجهای فراگیر ثانویه شوند که با تاثیر بر عملکرد طبیعی نورونهای مغزی باعث تغییر سطح هوشیاری و رفتارهای پیچیده غیر طبیعی شوند. تشنجهای کانونی به دو دسته تقسیم میشوند که شامل تشنجهای موضعی ساده که با علائمی همچون نشانههای حرکتی، حسی روانی همراه است ولی هوشیاری متأثر از حمله نمیشود و حملات موضعی پیچیده، که در آن، حمله در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع شده و هوشیاری را تحت تاثیر قرار میدهد (Scheffer et al., 1995; Cavazos and Lum, 2005).
تشنجهای فراگیر که به سبب محل ضایعه و طرز انتشار تخلیه نورونی منجر به آسیبهای برگشتناپذیری در مغز و همچنین سایر اندامهای بدن میشوند، شامل تشنجهای غایب، میوکلونیک و تونیک-کلونیک است (Loiseau et al., 1990; Cavazos and Lum, 2005).

1-2-1- صرع غایب
تشنج ژنرالیزه از نوع غایب در اصل “Petit mal” نامیده میشود یکی از چندین نوع تشنج است که در اواخر قرن هجدهم در فرانسه به عنوان”little illness” معرفی شد (Daly,1968).
از هر هفده کودک مبتلا به صرع حدود ده کودک مبتلا به صرع غایب هستند. این اختلال عصبی در بین کودکان 5 تا 15 ساله که زمینه قوی ژنتیکی برای ابتلا به این بیماری را دارند شایعتر است. این بیماری به واسطه دورههای کوتاه ناخودآگاهی که در آن هوشیاری مختل میشود مشخص شده است. صرع غایب فاقد دورههای تشنج شدید بوده و در ثبت الکتروانسفالوگرافی به صورت دورهی از فعالیت نورونی هماهنگ و یک الگوی اسپایک – موج با فرکانس تقریبی سه هرتزی مشخص میشود. تحریکپذیری بیش از حد قشر مغز و بر همکنش آن با تالاموس مولد الگوی ریتمی شاخص صرع غایب در حلقه تالاموکورتیکال است که در آن دورههای فعالیت انفجاری ریتمیک حاصل از اختلال در فعالیت نورونهای گابا ارژیک هستههای تالاموکورتیکال به عملکرد کانالهای کلسیمی نوع Tآستانه پایین وابسته است (Coulter et al., 1989a. b; Kostyuk et al., 1992; Huguenard, 1999; Gomora et al., 2001; McCormick and Contreras, 2001;Crunelli and Leresche, 2002a; Manning et al.,2004).
جهش در زیر واحد γ2 رسپتورهای GABAبا کاهش بیان این زیر واحد همراه خواهد بود نتیجه اش کاهش وقایعی در قشر سوماتوسنسوری است که توسط r GABAA میانجیگری میشود و این امر مرتبط با صرع غایب در کودکان است .(Tan et al., 2007; Galanopoulou, 2010; Mcdonald et al. 2010)
به دلیل تعدادی از اختلالات مرتبط با تشنج غایب، درمان دارویی برای کودکان مبتلا به این بیماری مورد نیاز است. در حال حاضر داروهای صرع غایب شامل والپروات سدیم، اتوسوکسیماید و لاموتریژین است(Posner, 2005; Panayiotopoulos, 2010; Covanis, 2010; Glauser et al., 2010; Hwang et al.,2012; Matricardi et al., 2014).
شواهد قابل توجهی پیشنهاد میکنندکه در تشنج غایب الگوی تخلیه اسپایک-موج به وسیله نوسانات هماهنگ از نواحی کورتیکال، رتیکولارتالامیک و نورنهای کورتیکوتالامیک تولید میشوند .(Hardman, 2001) شلیک نوسانی نورونهای کورتیکوتالامیک نیازمند فعالیت کانالهای کلسیمی آستانه پایین هستند (Crunelli et al., 1989; Susuki and Rogawski; 1989; MCcormick and Bal, 1997).

1-1-3-مکانیسمهای ایجاد کننده تشنجهای صرعی
مکانیسمهای ایجاد کننده تشنجهای صرعی متنوع هستند. اصل اساسی که به طور کلی در ایجاد تشنجهای صرعی پذیرفته شده است، عدم تعادل بین تحریک و مهار در شرایط صرعی است که در آن کاهش عوامل مهاری یا افزایش شدید تحریکپذیری در بخشی از شبکه نورونی مغز رخ میدهد و در نهایت فعالیت شدید و غیر طبیعی در این شبکه نورونی آغاز میشود که قادر است به سایر نواحی مغز گسترش یابد ( .(Stafstrom, 2003تغییر در الگوی فعالیت سیناپسها و مختلشدن عملکرد کانالهای یونی که ناشی از تغییر فعالیت ذاتی برخی از نورونها است را میتوان به عنوان مکانیسمهای اصلی زمینهساز حملههای صرعی معرفی کرد (Nobels, 2003; Wuttke and Lerche, 2006). شواهدی مبنی بر دخالت تغییر در سیستمهای نوروترنسمیتری مختلف به ویژه گلوتامات، گابا و آسپارتات در ایجاد صرع وجود دارد تغییر در عملکرد نوروترنسمیترهای گلوتامات و گابا نسبت به سایر نوروترنسمیترها در ایجاد صرع بارزتر است (Pinto et al., 2005).

1-2 اهمیت کانالهای کلسیمی T-Type 4 در صرع غایب

داروهای ضد صرع در برابر تشنج به وسیله تعدیل کردن تحریکپذیری عصبی از طریق اثر بر روی کانالهای کلسیمی، کانالهای سدیمی و انتقال نوروترنسمیترهای گاباارژیکی و گلوتاماتارژیکی اثر خود را میگذارند (Hardman, 2001).
کانالهای کلسیمیT-Type و Q/P شرکتکنندگان اصلی در ایجاد تشنجهای غایب هستند(jouvenceau, et al., 2001 Nelson and Todorovic, 2006). داروهایی که کانالهای کلسیمی نوع T را مهار میکنند ممکن است برای درمان انواع گستردهی از تشنج مفید باشند. شواهدی که این نتیجه را تأیید میکنند داروهای ضد صرع فنی توئین، زونیسامید، والپروات سدیم و داروهای ضد صرع دسته سوکسینیماید5 هستند که مهارکننده کانالهای کلسیمی نوع T هستند (Twombly et al., 1988; Todorovic et al., 2000; Gomora et al., 2001 ; Cain and Hildebrand and Snutch, 2014).
کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ، بسته به پتانسیل غشایی که در آن فعال میشوند به دو دسته تقسیم میشوند (Cain and Hildebrand and Snutch, 2014):
1. کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعالسازی پایین 6 (LVA) یا T-Type
2. کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعالسازی بالا7 (HVA)
کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعالسازی پایین یاT-Type از لحاظ عملکردی از دیگر اعضای خانواده کانالهای کلسیمی دریچه دار وابسته به ولتاژ متفاوت است و چند ویژگی منحصر به فرد دارند.
1. در یک دوره دپولاریزاسیون طولانی جریان عبوری از این کانالها گذرا است.
2 کانالهای کلسیمی نوع Tبه دلیل آستانه ولتاژ پایین به صورت منحصر به فرد بعد از یک دپولاریزاسیون کم غشایی شروع به باز شدن میکنند. این کانالها نخستین پاسخگو به دپولاریزاسیون هستند این توان پاسخگویی، آنها را قادر به تنظیم تحریکپذیری میکند.
3. همپوشانی فعال و غیر فعال شدن کانالهای کلسیمی نوع T در پتانسیل نزدیک پتانسیل استراحت غشای نورونی احتمال بروز جریانات پنجرهای8 را به وجود میآورد. که در آن بخشی از کانالهای نوع T در حالت باز باقی میمانند و به موجب آن یک جریان پایه رو به داخل از یونهای کلسیم رخ میدهد که در ایجاد الگوی فعالیت نورونی شرکت میکند (McRory et al., 2001)..
جریانات پنجرهای نقش مهمی در تعیین تحریکپذیری عصبی ایفا میکند از جمله بر مسیرهای سیگنالینگ وابسته به کلسیم، پتانسیل غشا و الگوی تولید پتانسیل عمل نورونها اثر میگذارند در حالی که بر فرکانس فعالیت تونیک مؤثر نیست (Williams et al., 1997; Chevalier et al., 2006)
4. ورود کلسیم از طریق کانالهای کلسیمی نوعT یک آبشار دپولاریزاسیون را ایجاد میکند که سبب القاء اسپایکهای کلسیمی تحت عنوان اسپایکهای کلسیمی استانه پائین میشود که به موجب آن الگوی فعالیت انفجاری ایجاد میشود (Craig et al., 1999 ; Joksovic et al., 2005; McKay et al., 2006; Tang et al., 2011; Jacus et al., 2012; Todorovic and Jevtovic-Todorovic, 2013).

1-1-4-داروهای ضد صرع 9

سیستم اعصاب مرکزی به صورت طبیعی مکانیسمهایی را برای کنترل تشنج به کار میگیرد. از عوامل اصلی و طبیعی که حملات صرع را پس از چند دقیقه متوقف میسازند موارد زیر شناخته شده است:
1.خستگی سیناپسهای نورونی بعد از فعالیت شدید آنها در جریان حملات صرع است.
2. مهار فعال توسط نورونهای مهاری که آنها هم توسط حمله فعال شدهاند.
اولین گامها در درمان صرع قبل از کشف داروهای ضد صرع سنتزی شامل سوراخ کردن جمجمه، حجامت و مصرف داروهای گیاهی بوده است (Carvey , 1998).
رایجترین روش برای درمان صرع استفاده از داروهای سنتزی ضد صرع است که اثرات جانبی ناخواسته زیادی به همراه دارند (Bialer and White , 2010). طبق آمار تنها در پنجاه درصد از بیماران صرعی علائم بیماری با داروهای ضد صرع موجود و در دسترس درمان شده. حدود بیست درصد به طور مؤثر درمان نشدهاند و حدود سی درصد باقی مانده مبتلا به صرع مقاوم به دارو هستند (Madsen et al.,2009). حدود نود درصد از بیماران تحت درمان به صورت قابل توجه عوارض جانبی داروها را تجربه میکنند (Cain and Hildebrand and Snutch, 2014)
از سوی دیگر نگران کنندهترین موضوع در مورد داروهای ضد صرع موجود ناتوانی این داروها برای ارائه یک درمان قطعی پایدار است. چونکه عملکرد این داروها به طور کلی بهجای “Anti epileptogenic”، “Anti seizure ” است (Sasa, 2006). بعلاوه در بسیاری موارد تجویز داروهای ضد صرع با بروز عوارض نامطلوب همراه است.

1-1-4-1مکانیسم عملکرد داروهای ضد صرع

یک متخصص در انتخاب یک دارو باید اثر بخشی و ایمنی، هزینه، تحمل و اثرات توکسیک را مدنظر قرار دهد. البته برای استفاده از دارو دو نکته مهم، سن شروع بیماری و درجه شدت حملات اهمیت دارد (Katzung and Trevors., 2010). داروهای ضد صرع در اغلب بیماران مبتلا به صرع کنترل رضایتبخشی از تشنج را فراهم میکنند در حالی که به سیستم عصبی این اجازه را میدهند که عملکرد طبیعی خود را داشته باشد. این داروها بر روی اهداف مولکولی متنوع عمل کرده و به صورت انتخابی تغییرات بیوفیزیکی ظریف را القاء میکنند و با این عمل در حالی که فعالیت مرتبط با تشنج مسدود میشود مطلوب آن است که در عملکرد فیزیولوژیک اختلال ایجاد نکنند. اختلالی در فعالیت غیر صرعی ایجاد نمیکنند. داروهای ضد صرع اغلب نقایص عملکردی که باعث صرع میشوند را جبران میکنند(Rogawski and Wolfgang , 2004) .
یافتههای نوروفیزیولوژی و نوروشیمیایی دو مکانیسم عملکرد کلینیکالی مهم از داروهای ضد صرع را نشان میدهند کاهش در تحریک بیش از حد غشای سلول به وسیله عملکرد مستقیم بر کانالهای یونی از جمله محدود کردن تحریکات عصبی مکرر از طریق مهار کردن کانالهای سدیمی وابسته به ولتاژ، تغییرات در انتقال سیناپسی با مداخله در سیستمهای نوروترنسمیتری که در این زمینه به نظر میرسد کاهش انتقال نوروترنسمیترهای تحریکی گلوتامات و افزایش گابا آمینوبوتریک اسید که عمدتا عمل مهاری خود را با وساطت رسپتورهای GABAA انجام میدهد باشد. معمولا داروهای ضد صرع جدید مورد استفاده سیناپسهای گاباارژیک از قبیل رسپتورها یا مکانیسم غیر فعال سازی شامل انتقال عرض غشایی و کاهش آنزیمی را مورد هدف قرار میدهند و با این عمل خود از بروز فعالیت صرعی در کانون صرع پیشگیری کرده یا از گسترش آن به سایر نواحی و بروز تشنج صرعی جلوگیری میکنند (Taylor and Meldrum, 1995; Löscher , 1987 ; Bialer and White , 2010) .
با توجه به گوناگونی انواع صرع بویژه از نظر مکانیسم ایجاد کننده، بعید به نظر میرسد بتوان دارویی یافت که تمام انواع صرع را درمان کند و لذا داروی مفید برای درمان یک نوع تشنج ممکن است انواع دیگر را بدتر کند (Katzung and Trevors., 2010 ).
با معرفی این مکانیسمها به عنوان اساس عمل داروهای ضد صرع، میتوان این داروها را به چند گروه تقسیمبندی کرد. در غلظتهای مؤثر، فنی توئین و کاربامازوپین با مهار مؤثر کانالهای سدیمی وابسته به ولتاژ باعث افزایش غیر فعال شدن کانالهای سدیمی و دوره تحریک ناپذیری نورون شده در نتیجه با این عمل تحریک بیش از حد را مهار میکنند. داروی والپروات سدیم از طریق تثبیت غشاءها و تقویت انتقال گابا ارژیکی در هر دو سایت پیش و پس سیناپسی عمل ضد تشنجی خود را انجام میدهد. اتوسوکسیماید در غلظتهای درمانی مهار صرع غایب بر تحریک پذیری غشایی و انتقال سیناپتیک مؤثر است اما فاقد اثر بر تشنجهای Tonic – Clonic ژنرالیزه و جزئی است (Löscher , 1987; Kohling , 2002; Armijo et al., 2005). اتوسوکسیماید جریان در کانالهای کلسیمی نوعT آستانه پایین، به ویژه در نورونهای تالاموکورتیکال را مهار میکند. فعالیت مشابهی برای والپروات سدیم10 نیز گزارش شده است که به دلیل اثر بخشتر بودن و اثرات جانبی کمتر اتوسوکسیماید، انتخاب این دارو در اولویت است (Glauser et al., 2010). داروهای ضد صرع جدید گاباپنتین، Tiagabine، Viagabatrin از طریق سیستم GABA – ergic عمل میکنند و غلظت سیناپسی GABA به وسیله مهار GABA – aminotransferase افزایش پیدا میکند. گاباپنتین به عنوان یک پیشساز از GABAبه راحتی وارد مغز میشود و غلظت سیناپسی GABA در مغز را افزایش میدهد و از سوی دیگر این دارو با اختلال در عملکرد زیر واحد کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ هجوم یونهای کلسیم به داخل نورونها را کاهش میدهد .(Czapinski et al., 2005)

1-1-4-2- ترکیبات دارویی با اثر مهاری بر صرع غایب

سوکسینیمایدها11 اشاره به ترکیباتی دارد که حاوی “Succinimide ” هستند. Succinimide یک آمید حلقوی با فرمول (C4 H5 NO2) که در انواعی از سنتزهای آلی مورد استفاده قرار میگیرد. چندین Succinimide به عنوان داروهای Anticonvulsant معرفی شدهاند که شامل: Ethosuximide”12 ” ،” Methsuximide “، “Methyl – phenyl – succinimide13” میباشد (Coulter et al., 1989a ; Gomora et al., 2001).
کلاس Succinimide در انسان کانالهای کلسیمی نوع T را در غلظتهای درمانی مربوطه با میل ترکیبی بالا غیر فعال میکند (Gomora et al., 2001).
اتوسوکسیماید به عنوان داروی ارجح در درمان صرع غایب معرفی شده که از طریق مهار جریانهای کلسیمی نوع T در نورونهای تالامیک در غلظتهای درمانی عمل میکند (Coulter et al., 1989a ; Gomora et al., 2001; Posner et al., 2005; Glauser et al., 2010).
اتوسوکسیماید در غلظت 10 میکرو مولار بر نورونهای گانگلیون ریشه پشتی موشهای صحرایی 91%0 کاهش جریانات نوع T و 45%0 کاهش جریانات نوع L را ایجاد کرد (Gomora et al.,2001). اتوسوکسیماید در غلظتهای زیر 1میلیمولار نورونهای گانگلیون ریشه پشتی موشهای صحرایی را به صورت کامل و آشکار مهار میکند(Kostyuk et al., 1992; Todorovic and Lingle, 1998) . از اثرات جالب توجه اتوسوکسیماید این است که در موشهای صحرایی که صرع غایب ژنتیکی دارند و در مناطقی مانند قشر سوماتوسنسوری دپولاریزاسیون غشایی و فعالیت انفجاری را نشان میدهند، ، همزمان با حذف تخلیه های اسپایک-موج، مجددا پتانسیل غشاء و الگوی فعالیتی را که در حیوان کنترل دیده میشود ایجاد میکند (Polack and Charpier., 2009).
اتوسوکسیماید و Methyl – phenyl – succinimide با نگه داشتن غشاء در یک پتانسیل که مشابه پتانسیل استراحت است و بالابردن آستانه پتانسیل باعث مهار قابل توجه جریانات بدست آمده از مدل Low threshold calcium spikes میشوند .(Gomaro et al., 2001)
در پیشگیری از القای تشنج به وسیله پنتلین تترازول یا الکتروشوک، Methyl – phenyl – succinimide 25 برابر از اتوسوکسیماید قویتر است و به عنوان یک دارو برای درمان Complex partial Seizures در نظر گرفته شده است (Wilder and Buchanan , 1981). بااینحال مصرف Methyl – phenyl – succinimide در غلظتهای درمانی به دلیل عوارض جانبی زیاد بسیار محدود است (Browne et al., 1983).

1-5- اتوسوکسیماید
اتوسوکسیماید یکی از قدیمیترین داروهای Anti seizure در دسترس است. در دهه 50 به عنوان یک داروی کمکی همراه با والپروات سدیم یا لاموتریژین برای کودکان مبتلا به صرع غایب توصیه میشد. در اواخر دهه60 و اوایل دهه 70 مصرف اتوسوکسیماید به عنوان تک دارو برای افراد مبتلا به صرع غایب در دوران کودکی تجویز شد. اما در همین افراد از یک سو با افزایش سن و از سوی دیگر به دلیل افزایش خطر ابتلا تشنجهای Tonic – Clonic این دارو کمتر توصیه میشود و در 50 درصد موارد مصرف دارو در بزرگسالان با شکست مواجه بوده است .در بررسیهای کوتاه مدت و طولانی مدت ، بر روی سه داروی ضد صرع اتوسوکسیماید، والپروات سدیم و لاموتریژین به صورت کنترل شده اثر بخشی، تحمل، اثرات نوروفیزیولوژیکی بررسی شد. داروی اتوسوکسیماید در این بررسی به جهت اثر بخشی در کنترل حملات و عوارض جانبی کمتر نسبت به سایرین به عنوان داروی ارجح در درمان صرع غایب انتخاب شد (Glauser et al , 2010).
اتوسوکسیماید دارویی است که از طریق دستگاه گوارش سریع و کامل جذب و توسط کبد متابولیزه میشود و فاقد سمیت کبدی است و از طریق کلیهها دفع میشود .(Katzung and Trevors., 2010 ) جزو محدود داروهایی با نیمه عمر بالا و اتصال ناچیز به پروتئینهای پلاسما است. نسبت غلظت اتوسوکسیماید سرم جنین نسبت به مادر در هنگام تولد ۹٧ ٪0 است و این نشان میدهد که جنین نیز مشابه مادر در معرض دارو قرار داردKoup et al., 1978) ).
اتوسوکسیماید و چند داروی ضد صرع دیگر، برای درمان چند اختلال از جمله: دردهای نوروپاتی، اختلالات خلق و خویی، چند سندرم عصبی- عضلانی پتانسیل بالقوه دارند(Gomez-Mancilla et al., 1992; Rogawski and Löscher, 2004) .
از عوارض جانبی مصرف اتوسوکسیماید میتوان به تهوع، استفراغ، بی اشتهایی و خواب آلودگی، اضطراب، پرخاشگری، ناتوانی در تمرکز و سرگیجه، سردرد و بیحالی اشاره کرد .( Dezsi et al., 2013) در سه ماهه اول حاملگی به دلیل اثر تراتوژنی کمتر نسبت به تری متادیون و پارا متادیون، اتوسوکسیماید به عنوان داروی ارجح در نظر گرفته شده است.

نام تجاری دارو فرمول شیمیایی فرمول ساختاری نیم عمر دارو Ethosuximide,
Zarontin

C7H11NO2 53 hours

جدول 1 -1 مشخصات داروی اتوسوکسیماید

1-5-1- مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید

مکانیسم عملکرد مولکولی اتوسوکسیماید به این ترتیب است که میتواند یک یا بیش از یک کانال را هدف قرار داده و عملکرد آنهارا تحت تأثیر قرار دهد و نیز ممکن است در تغییرات مهار یا تحریک انتقال سیناپسی نقش داشته باشد (Leresche et al., 1998; Kobayashi et al., 2009; Polack and Charpir, 2009).
بر اساس بیش از یک دهه مطالعه روی اثرات سلولی اتوسوکسیماید به نظر میرسد این ترکیب مکانیسمهای زیر را به کار میگیرد:
مهار کانالهای کلسیمی نوع T آستانه پایین در وضعیت غیر فعال (Hardman, 2001; Huguenard, 2002).
مهار کانالهای پتاسیمی وابستهی کلسیم .(Crunelli and Leresch., 2002)
مهار کانالهای سدیم .(Crunelli and Leresch., 2002)
مهار جریانهای پایه کانالهای پتاسیمی جبران کننده رو به داخل فعالشونده با G-protein 14
(Neels et al., 2004; Kobayadhi et al., 2009).
مهار کانالهای کلسیمی نوع Tآستانه پایین به وسیله داروی ضد صرع اتوسوکسیماید پتانسیل هایپرپولاریزاسیون را قوی تر میکند (Coulter et al., 1989a). این امر موجب افزایش قابل توجه در آستانه اسپایکها و کاهش در تعداد اسپایکها میشود در نتیجه، افزایش نسبت مهار به تحریک در نورونها ایجاد میشود (Greenhill et al.,2012).
اتوسوکسیماید با مهار جزئی کانالهای نوع T باعث کاهش دامنه نوسان اسپایکهای کلسیمی با آستانه پایین میشود. این عمل باعث کاهش توانایی این کانالها برای تخلیهی پتانسیلهای عمل انفجاری به صورت همزمان در شبکه فعالکننده تالاموسی میشود. از سوی دیگر مهار جریان کانالهای سدیمی به وسیله اتوسوکسیماید بخشی از دپولاریزاسیون مورد نیاز برای فعال شدن کانالهای کلسیمی نوع Tرا حذف میکند و از این طریق باعث کاهش اسپایکهای کلسیمی با آستانه پایین میشود. این امر باعث کاهش آستانه فعال سازی کانالهای پتاسیمی وابستهی کلسیم به وسیله اتوسوکسیماید میشود که نتیجه تمام این امور افزایش فعالیت تونیک و اختلال در فعالیت هماهنگ حلقه تالاموکورتیکال در طی اسپایک-موج است (Greenhill et al.,2012).
در پتانسیل 100- تا 70- میلی ولت و در غلظت 600 میکرو مولار اتوسوکسیماید با مهار جزئی کانالهای نوع Tدر حالت پایدار یا به صورت کاهش در تعداد و سایز جریانات پنجرهای باعث کاهش جریانات نوع T و کاهش 5 تا 30%0 در تعداد کل کانالهای نوع T در دسترس میشود (Gomaro et al., 2001).
مطالعات نشان می دهد که غلظتهای درمانی از اتوسوکسیماید علاوه بر آنکه کانالهای کلسیمی نوع T را به صورت مستقیم مهار میکند با مهار کانالهای GIRK باعث کاهش جریانهای کلسیمی می شود (Kobayashi et al.,2006). حذف کانالهای GIRK در موشها آنها را مستعد ابتلا به تشنج القاء شده به وسیله پنتلین تترازول و تشنجهای خود به خودی میکند Signorini et al.,1997)).
اتوسوکسیماید، به دلیل مکانیسم عمل خود در مهار کانالهای پتاسیمی فعال شده وابستهی کلسیم و مهار کانال های GIRK عصبی در برخی از بیماران باعث تشدید تشنجهایTonic- clonic ، آتاکسی، سرگیجه، سر خوشی و بیخوابی می شود. (Neels et al., 2004)

1-6- فنوباربیتال15

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب(به صورت کاملا تصادفی و به صورت نمونه) با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود-این مطالب صرفا برای دمو می باشد

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

فنوباربیتال یک نمک اسید باربیتوریک با عملکرد طولانی است ((Kwan and Brodie, 2004. در سال1910 فنوباربیتال برای اولین بار به عنوان یک ترکیب آرام بخش و خواب آور به بازار عرضه شد. فنوباربیتال به عنوان قدیمیترین داروی Anti-seizure موجود در بازارمعرفی شده است. سازمان بهداشت جهانی16 فنوباربیتال را به عنوان داروی خط اول برای مصرف بیماران مبتلا به صرع ژنرالیزه تونیک-کلونیک درکشورهای جهان سوم در نظر گرفته است که برای درمان انواع تشنج به جز تشنج غایب مناسب است. این دارو همچنین انتخاب اول برای درمان تشنج در نوزادان است (Ilangaratne et al., 2012) بدلیل ورود به شیر، مصرف داروهای بنزودیازپاین و نمک اسید باربیتوریک در دوران شیردهی باعث خواب آلودگی در نوزادان میشود (Hovinga and Pennell , 2008).

1-6-1 مکانیسم عملکرد فنوباربیتال

فنوباربیتال مهار گاباارژیکی را به وسیله القاء مستقیم کانالهای کلری حساس به 17GABAدر غشای نورون پسسیناپسی افزایش میدهد و با این عمل موجب طولانی شدن زمان باز بودن کانالهای کلر میشود. غلظتهای بالا از باربیتوراتها و بنزودیازپاینها باعث تغییر مستقیم در خاصیت هدایت یونی شده و این امر به نظر میرسد یک عامل مهم در تعیین اثرات Sedative این داروها باشد که به صورت کاهش هدایت سدیم و پتاسیم و کاهش ورود کلسیم به داخل سلول عمل میکنند. همچنین فنوباربیتال، فلبامات18 و توپیرامات اثرات پس سیناپسی نوروترنسمیتر تحریکی گلوتامیک اسید را با مهار رسپتورهای AMPA کاهش میدهند(Löscher , 1987; Kohling , 2002; Rogawski, 2011).

1-6-2 عوارض جانبی مصرف فنوباربیتال

آگونیستهای رسپتور GABAA مثل باربیتوراتها به صورت وابسته به سن و غلظت دارو، در طول دوره رشد جهشی مغز باعث مرگ سلولی آپوپتوتیک گسترده در مغز نوزاد موش صحرایی شده و الگوهای مختلف مرگ نورونی و اختلالات عصبی- رفتاری را باعث میشوند.
فرمول شیمیایی فرمول ساختاری نیمه عمر دارو C12H12N2O3 53-118 hours جدول 1-2 مشخصات داروی فنوباربیتال

1-7 صرع مادری

شرایط زنان مبتلا به صرع با مردان مبتلا به صرع متفاوت است. صرع بر رشد جنسی، چرخههای قاعدگی، جنبههای پیشگیری از بارداری، باروری و تولید مثل اثر میگذارد (Crawford , 2009) یک سوم افرادی که مبتلا به صرع هستند، درسن باروری قرار دارند. 4/0 تا 8/0. درصد از کل زنان باردار به نوعی صرع مبتلا هستند (Hauser et al., 1996; Borthen et al., 2009; Krishnamurthy , 2012). تشنج تونیک–کلونیک در زنان مبتلا به صرع خطر عوارضی مانند پره اکلامپسی، برادیکاردی جنین، سقط جنین، خونریزی جفت و زایمان زودرس را تقریبا 3 برابر و خطر مرگ و میر نوزادی را تقریبا 2 برابر افزایش میدهد. بسیاری از زنان مبتلا به صرع برای کنترل تشنج در سراسر دوران بارداری خود به درمان با داروهای ضد صرع نیاز دارند (Borthen et al., 2009; Krishnamurthy, 2012). از هر دویست زن که در کلنیک مراقبت های قبل از زایمان حضور دارند یک زن داروهای ضد صرع را دریافت میکند که بروز عوارض ناشی از این داروها را برای جنین به دنبال دارد. با وجود افزایش میزان دریافت داروهای ضد صرع، در حدود 4/38 درصد از بیماران افزایش حملات تشنجی در دوران حاملگی مشاهده میشود (Reisinger et al., 2008).

1-8- مکانیسمهای اساسی عوارض جانبی داروهای ضد صرع در دوران جنینی

استفاده توام و طولانی مدت از داروهای ضد صرع باعث اثرات ناخواسته زیادی در افراد مبتلا و به خصوص در زنان باردار میشود. این داروها اثرات خود را در کوتاه مدت و دراز مدت به صورت ناهنجاریهای آناتومی و نقصهای رفتاری نشان میدهند. نوروترنسمیترها، کانالهای یونی، رسپتورها و آنزیمهای متابولیک در مغز مسئول تنظیم فرایندهای لازم برای رشد مغز هستند و مکانیسم عمل داروهای ضد صرع اثر روی همین سیستمها است (Rogawski and Loscher, 2004). داروهای ضد صرع ممکن است باعث تغییر در رشد و نمو مغز شوند که به وسیله تأثیر بر مرگ سلولی برنامه ریزی شده، تکثیر سلولی و تمایز سلولی، مهاجرت سلولی، نوروژنز، آرایش درختی آکسون، سیناپتوژنز و پلاستیسیتی سیناپسی و احتمالاً میلینه شدن اثر خود را میگذارند و میتوانند زمینه ساز نقایص نورولوژیکال بالقوه شود (Ikonomidou and Turski, 2009). بسته به نوع دارو، تعداد دارو، غلظت و زمان مصرف دارو، کودکانی که در دوران جنینی در معرض داروهای ضد صرع قرار میگیرند در مقایسه با جمعیت کنترل دو تا سه برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به ناهنجاریهای مادرزادی هستند Holmes, 2002; Pennell, 2008)). در مادرانی که از داروهای ضد صرع استفاده میکنند غالباً مقدار دارویی که از طریق شیر دادن به نوزاد منتقل میشود نسبت به مقدار دارویی که در دوران بارداری و از طریق جفت منتقل میشود بسیار کمتراست. در انسان تقریبا”تمام داروهای ضد صرع آزادانه از سد جفت عبور میکنند و در جنین جمع میشوند (Barzago et al., 1996; Crawford, 2009; Desantis et al., 2011). با این حال داروهایی مانند لاموتریژین19، توپیرامات20، پریمیدون21 و زونیسامید22، فنوباربیتال23، اتوسوکسیماید24 و Levetiracetam پتانسیل بالقوه برای حضور در شیر مادر دارند (Hovinga and Pennell, 2008). اثرات جانبی دریافت داروهای ضد صرع بر جنین و نوزاد مادران حامله، از مکانیسمهای مختلف مانند اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، شکل گیری اپوکسید و ایجاد رادیکال های آزاد، ایجاد ایسکمی-هیپوکسی، آپوپتوز نورونی و سرکوب نورونی ناشی میشود. در این بین اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، تشکیل اپوکسید و رادیکالهای آزاد و ایجاد هیپوکسی-ایسکمی توسط داروهای ضد صرع میتوانند زمینه ساز ناهنجاریهای آناتومی شده و سرکوب نورونی و آپوپتوز نورونی بیشتر در ایجاد نقصهای رفتاری نقش دارند (Meador et al., 2005).

1-9- یادگیری و حافظه

یادگیری25 و حافظه26 از لحاظ مفهوم ارتباط تنگاتنگی با هم دارند. یادگیری، فرایند کسب اطلاعات یا دانش و مهارتهاست که میتواند مسیری برای تغییر رفتار فراهم کند. حافظه، فرایندی است که اجازه میدهد تجربیات آموخته شده در طی زمان حفظ شده و در صورت نیاز فراخوانی شود. حافظه شرط اصلی برای یادگیری است.
حافظه به دو نوع کلی است. “حافظه بیانی”27 و “حافظه غیربیانی”28. حافظه ارتباطی29 یک نوع حافظه غیر بیانی است که به دو زیر گروه تقسیمبندی میشود که شامل “شرطی شدن کلاسیک” و “شرطی شدن عامل”30 است شرطی شدن عامل بر اساس روش به کارگیری آن به دو نوع تقسیم میشود “شرطی شدن احترازی غیر فعال”31 و “شرطی شدن احترازی فعال”32. در شرطی شدن احترازی غیر فعال جانور یاد میگیرد که بر اساس آموختههایش برای گریز از تنبیه بایستی شرایط نامطلوب را برگزیند.
نواحی درگیر در این نوع یادگیری شامل هیپوکمپ، بخشهای قاعده ای جانبی آمیگدال33 و نواحی قشری انتورینال و آهیانه34 است.
“حافظه فضایی”35 جزئی از حافظه بیانی است. مسئول ثبت اطلاعات در مورد محیط و جهتگیریهای فضایی است. حافظه فضایی ارتباط تنگاتنگ با بیولوژی دارد زیرا مرتبط با بقای فرد و گونه است. حافظه فضایی شامل حافظه کاری، حافظه کوتاه مدت و حافظه طولانی مدت است. با کمک حافظه فضایی، جانور به یاد میآورد پاداش را از کجا به دست آورده است و برای بدست آوردن مجدد آن از این اطلاعات استفاده میکند.


پاسخ دهید